CN1893989A - 用于组织填充的交联透明质酸 - Google Patents
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Abstract
一种包含交联的，水－不溶性的，水合HA凝胶微粒的透明质酸(HA)的组合物。该HA包括由以下结构式表示的交联键：HA’－U－R2－U－HA’。这里定义了其变量。在需要组织填充的病人中进行组织填充的方法包括在病人需要进行组织填充的位点插入针头，其中针头与装载有HA组合物的注射器相连，并对注射器加压，使HA组合物输送入病人体内。制备HA的方法，包括制备非水溶性的，脱水交联的HA微粒，将非水溶性的脱水交联的HA微粒按平均直径分离，挑选具有平均直径的微粒组分，用生理兼容的水溶液对脱水微粒组分进行水合化。制备交联HA组合物的其他方法包括在pH缓冲液中，将交联HA前体用双碳二亚胺进行交联反应并将交联HA脱水。也包括在需要组织填充的病人中进行组织填充的方法。稳固交联HA的方法包括用包括局部麻醉剂的生理兼容水溶液对水－不溶性，脱水交联HA进行水合化，其中稳定组合物的储存模量G’至少为非－稳定组合物的G’值的110％。也包括了稳定的HA组合物。
Description
相关申请
本申请要求于2003年12月22号提交的美国发明专利申请(还未有申请号，代理记录号：1767.2011-000)的优先权，该申请的教导通过在此引述而全部合并于本文。
发明背景
目前，所有经美国食品药品监督管理局批准的组织填充剂都来源于胶原质。使用人群中大约3-5％显示了对牛胶原质的严重过敏反应，因此在任何特别人群中使用这些填充物时需要仔细进行试验。
透明质酸，也指“HA”，是一种自然产生的，作为细胞外基质的主要成分并在动物组织中广泛存在的水溶性多糖。自然产生的HA其分子量通常在6×104至8×106道尔顿之间。它具有良好的生物匹配性并且当移植入体内时并不引发异体或过敏反应。
制备可供商业应用的透明质酸的方法是已知的。并且许多将HA耦合和交联以减少其水溶性和扩散性的方法也是已知的。见，例如，美国专利第5,356,883号和第6,013,679号，其全部教导通过在此引述而合并于本文。此外，许多HA的形式已经被应用，例如，作为外科目的以防手术后组织粘连，作为关节润滑液的辅助剂，在眼科手术中作为外科目的和/或替换流体使用，在体外试验中作为组织工程的骨架或在体内引导组织再生或填充，及其他。
然而，在HA产品的使用方面存在一些缺点，特别地，需要在体内特性和外科可用性之间找到平衡。例如，HA充分的化学改良性或交联性使其在体内具有合适的机械和生物稳定性，却由于过于粘稠使其难以或不可能通过纤细的针头。相反，适合于注射的HA可能在体内表现出较差的生物稳定性和机械特性。
此外，目前关注于利用经化学改良的HA作为媒介-相关的缓释剂输送生物活性药剂，例如，治疗性试剂或药物和生物探针。主要的挑战在于发展一种输送载体，使治疗性药剂在效应部位具有恰当的生物利用度水平从而获得期望的临床治疗效果，并且同时在体内特性和外科/治疗可用性之间具备适合的平衡。药物的生物利用度依赖于药物的自然属性，所使用的药物输送载体，和输送途径，例如，口服，局部，透皮，粘膜，注射给药，吸入给药，或联合两种或更多途径进行给药。生物利用度可能处于很低的水平，例如，代谢过程导致药物降解，输送载体过快或不均匀的分解，药物从输送载体上过快或不均匀地释放，及其他。给药的频率，给药的难度所带来的相似问题也伴随其中，例如，注射的难度，生物降解，及类似情况。除了以上所述的困难之外，非稳定的药物输送载体的频繁使用可以导致药物输送出现变化，导致不良反应的出现几率，减少疗效，及类似情况。
因此，需要一种能解决以上所列问题或使其最小化的HA组合物。
发明概述
本发明针对一种透明质酸(HA)组合物及制造和使用对于组织填充剂和/或药物输送有效的HA的方法。
透明质酸(HA)组合物包括交联的，非水溶性的，水合HA凝胶微粒。HA包括具有下列结构形式的交联物：
HA’-U-R2-U-HA’
每个HA’可以是相同或不同的交联的HA’分子，例如，交联可以是分子内或分子间的。
每个U是一种独立的可任意替换的O-酰基异脲或N-酰基脲。
R2是一种可任意替换的烷基，烯烃基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯烃基，环炔芳香基，杂环芳基苯并二氢吡喃，环脂肪族烷基，芳烷基，杂环芳烷基，或杂环烷基咪唑吡啶。
在需要组织填充的病人中进行组织填充的方法包括在病人需要进行组织填充的位点插入导管，其中导管与装载有HA组合物的注射器相连。也包括对注射器加压，使HA组合物的至少一部分输送入病人体内。
制备HA的方法，包括制备非水溶性的，脱水交联的HA微粒，将非水溶性的脱水交联的HA微粒按平均直径分离，挑选具有平均直径的微粒组分，用生理兼容的水溶液对脱水微粒组分进行水合化，并形成HA组合物。
制备交联HA组合物的其他方法包括在pH处于4和8之间的条件下，将交联HA前体用双碳二亚胺进行交联反应，并将交联HA脱水以制备脱水的，交联HA.
稳固交联HA的方法包括用生理兼容的水溶液对非水溶性，脱水交联HA进行水合化，从而形成稳定的HA组合物，其中生理兼容的水溶液含有至少约占重量0.1％的局部麻醉剂，当用4cm平式几何在37℃，1Hz频率测定时，其中稳定组合物的储存模量G’至少为非-稳定组合物的G’值的110％。
也包括了稳定的HA组合物。
这里揭示的实施方案对于制备和使用交联的，水不溶的，水合HA凝胶微粒是有效的，其中HA中的交联剂包括交联基团R2，其增加了体内生物稳定性和机械特性的复合，同时增加其可用性，例如，提高在细针头中注射的容易程度。例如，在实施例中所示，当在体外和体内都显示了透明质酸酶的生物稳定性的增加时，对于存储参数G’和动力学黏性而言HA组合物已经提高了其价值。所揭示的实施方案对于在基团织填充中使用交联HA是有效的，并减少所需要的移植的频率。这些实施方案对于运用交联HA作为药物输送载体也是有效的，其展示了令人惊奇和未预料到的效果，即伴随药物释放特性和有效给药特性的增加了的生物稳定性。
附图说明
图1：按摩尔量比例分别为75％，100％，125％的HA和对-苯乙烯基-双(乙基二亚胺)[p-phenylene-bis(ethylcarbodiimide)]反应制备的交联产物的UV吸收值。
图2：pH5.5，6.0和6.5的MES缓冲液中HA和对-苯乙烯基-双(乙基二亚胺)反应制备的交联产物的UV吸收值。
图3：微粒平均直径分布对凝胶存储参数(G’)的影响。
图4：凝胶中微粒平均直径分布对将凝胶从30-规格针头中挤出所需要的压力的影响。
图5：相比与其他组织填充物RESTYLANE，PERLANE，HYLAFORM，交联HA产物在透明质酸酶存在下的降解情况。
图6：由本发明的交联HA制备的，不同初始G’的凝胶的降解特性。
图7：分别由不含有利多卡因(1idocaine)，含0.2％利多卡因，和含0.3％利多卡因的磷酸缓冲液制备的凝胶的贮存模数G’和降解特性。
本发明的详细描述
本发明针对交联HA组合物，其制备和它们的使用方法。
非交联HA，例如，本发明交联HA的前体，典型地包含D-葡萄糖醛酸(GluUA)和N-乙酰基-D-葡萄糖胺(GlcNAc)的二糖单元，其交替连接形成线性聚合体。HA经常以钠盐，透明质酸盐的形式自然存在。HA，透明质酸盐，及HA或透明质酸盐的制备物经常被称为“透明质酸”。这里使用的，术语“HA”和”透明质酸”也指任何其他透明质酸盐，包括，例如透明质酸钾，透明质酸镁，透明质酸钙，和类似物。用于交联的非交联HA前体通常其平均分子量范围约为6×104至8×106Daltons，或150至20000二糖重复单元。不同来源的HA，包括从动物组织或细菌发酵产物提取的HA，可以作为开始材料。可选地，制备本发明组合物的非交联HA可以通过生物计划技术制备出商业数量，如Nimrod et al.，PCT Publication No.WO 86/04355所述，其全部技术通过在此引述而合并于本文。
在合适的反应条件下可以将连接试剂与非交联HA反应制备成交联HA。在pH为4到8的缓冲液中，将非交联HA与双碳二亚胺反应制备交联HA。缓冲液的pH可以在4到7之间，典型地在5到6.5之间，或更典型地在5到6之间。在适宜的情况下，pH为约5.5。
pH缓冲液可以包括任何本领域已知的缓冲液试剂，例如，2-(N-吗啉)乙磺酸(MES0)；2，2-双(羟甲基)-2，2’，2”-硝基三乙醇；琥珀酰酯/琥珀酸；KH2PO4；N-三(羟甲基-2-氨基乙烷磺酸；三乙醇胺；diethylbarbituate；三(羟甲基)氨基乙醇；N-三(羟基)甲基甘氨酸；和N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸。缓冲液也可以使用额外的酸或碱，例如，2-(N-吗啉)乙烷磺酸和NaOH；2，2-双(羟甲基)2，2’2”-硝基三乙醇和HCl；带有琥珀酸的琥珀酸脂；带有硼砂的KH2PO4；带有NaOH的N-三(羟甲基-2-氨基乙烷磺酸)；带有HCl的三乙醇胺；带有HCl的diethylbarbituate；带有HCl的三(羟甲基)氨基乙烷；带有HCl的N-三(羟基)甲基甘氨酸；带有HCl的N，N-双(2-羟基乙基)甘氨酸。更适宜地，缓冲液包括2-(N-吗啉)乙烷磺酸和NaOH。
典型地，缓冲试剂与水介质混合，浓度在约5mM(毫摩尔)至250mM之间，典型地在10mM至150mM之间，更典型地在25mM至100mM之间，更适宜地为75mM。
典型地，非交联HA与水介质混合，例如，pH缓冲溶液，浓度在约1mM(毫摩尔)至100mM之间，典型地在10mM至50mM之间，更典型地在25mM至50mM之间，更适宜地为37mM。
特定的使用浓度将极大依赖于非交联HA前体的分子量。低浓度时，反应将更缓慢。高浓度时，由于总价了黏性使制备操作变得困难。其他交联反应中可接受的非交联HA浓度的例子在Kuo等人的美国专利第5356883号中叙述，其全部技术通过在此引述而合并于本文。
反应进行的温度范围在约0℃至60℃之间，典型地在10℃至40℃之间，更典型地在15℃至30℃之间，更适宜地为约25℃。
实施例1-9中可见反应条件例子。
双碳二亚胺可以单独与非交联HA溶液结合，或更典型地为水-混合的有机溶剂的溶液形式，例如，丙酮，甲基乙基酮，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲醇，乙醇，2-丙醇，乙腈，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，和类似物。更典型地，溶剂为丙酮，而双碳二亚胺的浓度在0.1mg/mL至100mg/mL之间，典型地在1mg/mL至50mg/mL之间，更典型地在5mg/mL至25mg/mL之间，更适宜地为约15mg/mL。
非交联HA可以按任何摩尔相对比率与双碳二亚胺联合，例如，在约1％至200％之间，典型地在约10％至150％之间，更典型地在约18％至125％之间。在不同情况下，摩尔相对比率为约18％，或约38％，或约50％，或约75％，或约100％，或约125％。
交联了双碳二亚胺的HA组合物可以包括交联键，其以包括在交联键中的双碳二亚胺试剂的交联基团R2为特征，例如，交联基团通过每个HA’分子末端的U基团进行交联，如下列结构式所示：
HA′-U-R2-U-HA′
前述结构式中的HA’可以是不同或相同的分子，例如，交联可以是分子间或分子内交联。每个U可以是相同或不同的并可任意地替换为N-酰基脲或O-酰基异脲，如下列结构式中的括号内片段所示：
这些交联可以由HA’与双碳二亚胺交联试剂反应制备，以下列结构式表示：
R1-N＝C＝N-R2-N＝C＝N-R1
前述的结构式中，每个R1可以是相同或不同的并可以由下列组中挑选的基团任意替换，如氢，脂肪族(例如，烷基，烯基，炔基)，烷氧基，脂环族(例如，环烷基，环烯基，环炔基)，芳香基，杂环芳基，杂环，环脂肪族烷基，芳烷基，杂环芳烷基，杂环烷基，及类似物。合适的任意替换物是那些充分地不干扰交联HA组合物的特性，并于此在对每个基团进行分别描述的章节中被叙述。在另一实施方案，R1是一种可任意替换的脂肪族基团。更优选地，R1为烷基，例如，C1-C6直链或分支烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，2-丙基，叔-丁基，及类似物。优选地，每个R1为乙基。
每个R2是一种可任意替换的交联基团，包括脂肪族，脂环族，芳香基，杂环芳基，杂环，环脂肪族烷基，芳烷基，杂环芳烷基，杂环烷基基团和类似物中的一种或多种。合适的任意替换物是那些充分地不干扰交联HA组合物的特性，并于此在对每个基团进行分别描述的章节中被叙述。R2可任意地包括其他基团或被其阻断，例如，碳酰基，酰胺，氧，硫化物，二硫化物，和类似物。在另一实施方案，R2是脂环族，芳香基，杂芳基，或杂环基团。再一实施例中，R2是1，6-六亚甲基，八亚甲基，十亚甲基，十二亚甲基，PEG，-CH2CH2-S-S-CH2CH2-，对-亚苯基-S-S-对-亚苯基，间-亚苯基-S-S-间-亚苯基，间-亚苯基或对-亚苯基。更优选地，R2是亚苯基。优选地，R2是对-亚苯基。
在一个实施方案中，双碳二亚胺可选自以下物质的组中，1，6-六亚甲基双(乙基碳二亚胺)，1，8-八亚甲基双(双碳二亚胺)，1，10十亚甲基双(双碳二亚胺)，1，12十二亚甲基双(乙基碳二亚胺)，1，1’-二硫-p-亚苯基双(双碳二亚胺)，对-亚苯基-双(乙基碳二亚胺)，1，1’二硫-m-亚苯基双(双碳二亚胺)。在适宜的情况下，双碳二亚胺是对-亚苯基-双(乙基碳二亚胺)。制备双碳二亚胺的方法见美国专利6,013,679，2,946,819，3,231,610，3,502,722，3,644,456，3,972,933，4,014,935，4,066,629，4,085,140，4,096,334，4,137,386，6,548,081，6,620,927，它们的全部技术通过在此引述而合并于本文。
存在可利用的质子的情况下进行的HA与双碳二亚胺交联试剂的反应，首先包括了质子化作用。酸阴离子与以阳离子形式存在的碳原子接触，形成O-酰基异脲中间体。中间体的酰基基团可以从氧原子转移到氮原子，产生HA派生N-酰基异脲。O-到N-的转移可能是不完全的，导致在反应混合物中包括N-酰基脲和O-酰基异脲。这样，双碳二亚胺与交联HA前体之间的交联反应结果典型地可以包括两个O-酰基异脲与R2连接的形式，如以下结构式表示：
或一个O-酰基异脲和一个N-酰基脲与R2连接，如以下结构式表示：
或两个N-酰基脲与R2连接，如以下结构式表示：
根据本发明的实施例，混合产物可以分别或共同制备组合物。
交联HA可以通过加入水-可混合的有机溶剂进行沉淀，例如，丙酮，甲乙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲醇，乙醇，2-丙醇，乙腈，四氢呋喃，N-甲基甲基，及类似物，适宜地为醇，如乙醇。沉淀物可以被收集并干燥，例如通过浓缩过程。
干燥的交联HA可以通过本领域中已知的方法制备成微粒形式，如，摩擦，碾磨，破裂，及相似方法，适宜在低温碾磨机中碾磨。可选地，未干燥的交联HA可以通过冷沉淀形成小微粒，随后进行干燥，或者未干燥的交联HA可以在低温碾磨机中碾磨成微粒，随后进行干燥。
这里使用的，术语“水-不溶性”指在室温下在足量的水中形成异相的组合物，例如，水-不溶性脱水微粒，或水不溶性水合微粒。某一实施方案，“水-不溶性”指在中性pH，25℃条件下，HA组合物在水相保持2个星期，微粒中的HA基本上未溶解，例如，基本上没有HA从微粒中自由溶解在水中。在另外的实施方案，“水-不溶性”指在上述条件下，保持至少4个星期，典型地为至少6个星期，更典型地为至少8个星期，或更优选地为至少12个星期，微粒中的HA基本上不溶解。在一个实施方案中，“水-不溶性”指微粒中的HA在上述条件下保持至少26个星期不溶解。这里使用的“自由溶解”指HA分子从水合的，水-膨胀的微粒上分散地溶解在水中。
此外，交联HA派生物可以是水凝胶。这里使用的术语，“水凝胶”是一种交联的大分子网络，其可以吸收水或生物液体而膨大，并可以在保留水的巨大部分的同时保持其结构不溶解。这里使用的术语“膨大”，指凝胶摄取了液体，例如水之后，增加了体积，典型地增加了热量和压力。水凝胶具有大分子量，通常不能用常规方法测定，并由聚合体主链和交联键组成。
交联HA微粒可以通过微粒平均直径分布进行特征化。水合微粒的平均直径和/或非水合微粒的平均直径都可以测定作为平均直径。典型地，微粒平均直径是从包含平均直径在20μm至1000μm之间的和在10μm至500μm之间的非水合微粒的组群中选取的。在另一实施方案，水合微粒平均直径在40μm至600μm之间而非水合微粒平均直径在20μm至300μm之间，或更适宜地，水合微粒平均直径在50μm至500μm之间而非水合微粒平均直径径在25μm至250μm之间。
在一个特定实施例中，组合物中的HA本质上由交联的，水-不溶性的，水合HA凝胶微粒组成。例如，在该实施例中的HA组合物可以被认为是单一的水合微粒相，例如，组合物中的任何液体本质上包含在水合部分中，例如，本质上无自由液相存在。另一些实施方案对于由交联的，水-不溶性的，水合HA凝胶微粒组成的组合物中的HA，特定形式的HA将从组合物中排除，例如，典型地将平均直径小于1μm的HA微粒或分子排除，更典型地将平均直径小于10μm的HA微粒或分子排除，更优选地将平均直径小于20μm的HA微粒或分子排除。
这里使用的，平均直径的微粒“亚组”指微粒的集合以平均直径为特征，并且至少一些微粒部分被剔除，例如，不包含于亚组中。
在另一些实施方案中，微粒平均直径是通过，例如过滤或其他本领域中已知的方法进行筛选的，因此在最后的组合物中可以选择特定的平均直径分布作为特定的特征，例如，实施例中所示。这样，非水合微粒可以通过平均直径分数过滤分离，例如，在实施例16中，收集了5种平均直径分布的微粒：0-25μm，25-75μm，75-125μm，125-180μm，180-250μm。
特定组合物不同的平均直径部分可以以不同比例进行联合以获得特定的联合特征。这样，在某一实施方案中，水-不溶性的，非水合部分可以被分离为至少两种平均直径部分，并且这些部分可以按比例联合以调节组合物的特性，例如，在实施例17中，125-250μm和1-125μm的两种部分以1∶1比例联合。得到的组合物其平均直径分布不同于先前排列的碾磨微粒，例如，平均直径分布可以是多重平均直径分布，例如，当选择两种平均直径部分用作组合物时得到双峰的平均直径分布结果。多重组合物的特性建立在单独的平均直径部分特性和其在组合物中的数量的基础上。在另一实施方案中，水-不溶性的，脱水微粒可以分离为至少三种平均直径部分，其中至少两种平均直径部分可以被选取而至少一种平均直径部分被剔除。
脱水的微粒在生理可接受的溶液中(例如，盐溶液，或实施例中提供的磷酸缓冲液)，在100℃和至少120kPa(千帕)压力，持续15分钟的条件下，可以典型地被水合。高压锅可以创造这样的条件，也可以用于对材料消毒。其他条件包括：100℃至150℃之间的温度，典型地为110℃至140℃之间，更适宜地为120℃至140℃之间；120kPa至200kPa之间的压力，典型地为120kPa至160kPa之间，或更适宜地为130kPa至140kPa之间；持续15-75分钟，更典型地在20至60分钟之间。
以下包括了另外的期望的灭菌/水合技术。在某一实施方案中，可以用清洁的水蒸汽处理产物，温度为118-133℃(典型地为121℃)，对应于饱和的蒸汽压(约103kPa至186kPa)。真空或“自然”冷却时可导致蒸发冷却作用，例如，缓慢排除蒸汽压力。在另一实施方案中，产物可以用118-133℃(典型地为121℃)温度的空气和水蒸汽，优选利用风扇进行灭菌。压力要高于蒸汽饱和压力(典型地小于310kPa)69kPa至103kPa。通过加入冷空气并用风扇混合可以进行冷却。在另一实施方案中，产物在灭菌温度下可以用液态水喷雾，保持经充分计算的压力使水以液态形式存在(典型地小于310kPa)。利用冷却系统直接接触水喷雾进行热交换可以冷却至约80℃。从约80℃降温至约20℃通常是蒸发的并可以用于从产物中去除额外的液体。前述的水合/灭菌技术的许多变更是可接受的。
适宜地，交联HA组合物至少包括具有生理效应量的一种生物活性试剂，其可从包含细胞，基因，蛋白质，抗体，多肽和药物的组群中挑选。
这里使用的术语，药物，包括，例如：官方美国药典，官方美国同种疗法药典，官方国家标准，或其任何补充中的化合物和组合物；化合物和组合物将在诊断，治愈，减缓，治疗，或在人类或其他动物疾病的预防中使用；并且化合物和组合物(除了食物)将影响人类或其他动物身体的机构和功能。药物包括药物化合物和溶剂，盐，结晶结晶，或其立体异构体。药物种类的例子包括生长因子(例如，白细胞介素，前列腺素，凝血噁烷，白三烯和细胞因子)，甾族和非-甾族避孕药，抗生素(例如，盘尼西林，链霉素和linocomycin)，止痛剂，麻醉药，镇静药，巴比妥类，氨基烷基苯，儿茶酚胺，麻醉药品，镇静拮抗剂，抗-瘤药剂和抗凝药(例如，肝素和肝素硫酸)甾类和非-甾类抗-炎症药物，麻醉药，抗生素，抗真菌药，激素和任何合成类似物和其药物-活性片段，及类似物。本发明的方面，适合用于输送系统的药物可以是脂溶性的，水-溶性的，阴离子或阳离子，只要它们可以透明质酸上的基团相互作用形成共价键或离子键或疏水或亲水交互作用，例如，在带有疏水基团的药物和HA之间可以发生疏水交互作用。
生物活性试剂可以在任何阶段加入，但典型地通过加入至用于对非水合微粒进行水合的生理兼容溶液中，例如实施例中的磷酸缓冲液，在组合物制备阶段被加入。某一实施方案中，交联HA组合物，例如，水合HA微粒，包括麻醉剂，例如局部麻醉剂，作为生物活性试剂。局部麻醉剂可以至少包括一种从以下组群中选取的物质：氨布卡因，阿莫兰特，阿米凯林，奥布卡因，苯佐卡因，贝托卡因，珍尼柳酯，布比卡因，butacain，氨苯丁酯，布坦卡因，丁氨卡因，butoxycaine，卡铁卡因，氯普鲁卡因，古柯乙烯，可卡因，环美卡因，地布卡因，dimethysoquin，二甲卡因，地哌冬，dycyclonine，爱康尼丁，爱康宁，氯乙烷，依替卡因，beta-优卡因，尤普罗辛，非那可明，formocaine，海克卡因，hydroxytertracaine，对-氨基苯甲酸异丁酯，甲磺酸亮氨卡因，左杀屈尔，利多卡因，甲哌卡因，美普卡因，美布卡因，氯甲烷，meyrtecaine，纳依卡因，奥他卡因，奥索卡因，奥昔康唑，对乙氧卡因，非那卡因，苯酚，哌罗卡因，匹多卡因，聚多卡醇，普莫卡因，丙胺卡因，普鲁卡因，丙泮卡因，普鲁帕卡因，丙哌卡因，丙氧卡因，psuedococaine，吡咯卡因，罗哌卡因，水杨酸醇，丁卡因，托利卡因，三甲卡因，佐拉敏，和其盐类。典型地，生物活性试剂是从包括利多卡因，甲哌卡因，丙胺卡因，布比卡因，可卡因，普鲁卡因chlorocaine，丁卡因，或其盐类或溶剂化物的组群中选取的局部麻醉剂。适宜地，生物活性试剂为局部麻醉剂利多卡因，或其溶剂化物或盐类，例如，利多卡因·HCl。
交联HA可以用作媒介，提供生物活性试剂受控的或持续的释放。某一实施方案，安置受控-释放的HA并与预先-选择的组织相接触，并使其保留于原位至获得期望的临床效果。根据此情况的受控-释放的HA可以注射或移植入期望输送的位置，也可以通过口服给药或联合两种或多种给药途径。
通过药物与交联HA非-共价结合的输送系统进行的扩散可以输送生物活性药剂。这些非-共价结合包括离子的，疏水，和亲水交互作用，其中生物活性药剂散布于载体中。这里使用的术语“散布”指在药物和HA之间的离子的，疏水，和亲水交互作用。
生物活性药剂的输送率不仅与其扩散相关，也与散布有药物或其他生物活性药剂的HA的降解率有关。HA的降解率与交联键的降解相关并且也依赖于体内不同新陈代谢过程。降解过程通常慢于扩散。通过选择散布于HA中的药物浓度，及交联键的强度，降解和扩散的速率，及药物输送的速率可以被控制。
这里使用的“生理有效量”是充分具有期望效应的生物活性药剂的数量，例如，在病人中注射了包括药剂的组合物而充分具有麻醉效果的局部麻醉剂量。本领域中的普通技术人员可以根据组合物使用量，病人的病史，和类似情况决定生理有效量。药物浓度可以在极大的限度范围内变动并将依据HA交联键的降解，药物的溶解性，其药物活性和期望的效果来选择。
这里使用的术语“生理可接受的溶液”是本领域中作为生理系统内的载体的任何已知溶液，例如，典型地无菌的，非-过敏的，无-内毒素的水溶液，及类似物，如盐溶液，缓冲液，糖溶液，及类似物。
组合物的滞弹特性可以如实施例中所显示进行测定。某一实施方案，组合物至少具有一个在37℃测定时从以下选取的参数，当使用4cm平式几何在1Hz(Hertz)频率测定时贮存模数G’至少为50Pa(帕斯卡)；当在剪切速率为1S-1时测定的动力学黏性为至少20000cPs(centiPoise)。
另一实施方案，动力学黏性至少为40000cPs，更典型地为至少60000cPs，更适宜地为至少70000cPs。另一实施方案，动力学黏性在约20000cPs至250000cPs之间。另一实施方案，动力学黏性在约40000cPs至220000cPs之间，更典型地在约60000cPs至200000cPs之间，更适宜地在约70000cPs至170000cPs之间。
另一实施方案，贮存模数G’至少约为100Pa，典型地为至少约100Pa，更典型地为至少约200Pa，更适宜地为至少约400Pa。另一实施方案，贮存模数G’约为50Pa至1600Pa，典型地约为100Pa至1200Pa，更典型地约为200Pa至1000Pa，更适宜地约为400Pa至700Pa。
交联HA组合物能以其生物稳定性为特征，例如，实施例中所示其在体外对于透明质酸酶降解的抗性。例如，在37℃时将组合物与占重量0.3％数量的透明质酸酶结合，在适合透明质酸酶反应的条件下，反应后16小时测定的组合物的G’值至少约为在反应后15分钟测定的组合物的G’值的5％。另一实施方案，反应后16小时测定的组合物的G’值是反应后15分钟测定的组合物的G’值的10％，或至少约25％，或至少约45％，或至少约50％，典型地至少约60％，更典型地至少约75％；或更适宜地，至少约80％。某一实施方案，反应后16小时测定的组合物的G’值与反应后15分钟测定的组合物的G’值相等。
另一些实施方案中，贮存模数G’将增加，例如，组合物通过加入局部麻醉剂，例如，利多卡因，与非-稳定的组合物相比，例如，不含有局部麻醉剂的同样组合物，增加了稳定性。在此方面，稳定的和不稳定的组合物可以在相同条件下通过测定G’值进行比较。在水合条件下，用这里所述的含有0.1％重量的局部麻醉剂(例如，利多卡因)的溶液将脱水微粒通过水合制备的稳定组合物，其G’比非-稳定组合物的G’值大，通常为至少约110％，典型地为至少约120％，更典型地为至少约150％，更适宜地为至少约175％。
在具体的实施方案中，HA组合物，包括交联的，水-不溶性的，水合HA凝胶微粒。微粒包括利多卡因·HCl。同时，具有平均直径的微粒是从包含平均直径在20至1000μm之间，或平均直径在10至500μm之间的水合微粒集合中挑选的。此外微粒包括以下结构式表示的交联键：
HA’-U-R2-U-HA’
其中变量具有上述的值。组合物在37℃测定时至少具有一个从贮存模数G’中选取的参数，当使用4cm平式几何在1Hz频率测定时至少为50Pa；当在剪切速率为1S-1时测定的动力学黏性为至少20000cPs。同时，组合物对于酶降解具有充分的稳定性，在37℃时将组合物与占重量0.3％数量的透明质酸酶结合，在适合透明质酸酶反应的条件下，反应后16小时测定的组合物的G’值至少约为在反应后15分钟测定的组合物的G’值的5％。另一实施方案，反应后16小时测定的组合物的G’值是反应后15分钟测定的组合物的G’值的50％。
这里使用的术语，“组织填充的需要”指具有医学情况的主体，其可以从本发明的HA组合物的应用中收益，例如，主体需要治疗和/或改善的情况，例如，皱纹，皱纹和折痕和其他皮肤上的皱纹，典型地位于前额和眼周围，鼻子和嘴唇，软组织缺失的改善和重建和去除疤痕。这些情况可以是遗传的或通过年龄，衰老，受伤，外科并发症，及类似情况获得。
“主体”包括哺乳动物，例如，人类，宠物(例如，狗，猫，鸟，和类似物)，农场动物(例如，牛，羊，猪，马，家禽，和类似物)和试验动物(例如，小鼠，老鼠，豚鼠，鸟，和类似物)。最合适地，主体是人类。
这里使用的烃基基团包括，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基.己基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基，二十一烷基，二十二烷基，二十三烷基，二十四烷基，二十五烷基和其异构体形式。烷氧基团为连接氧原子的烷基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，和类似物。
这里使用的，烯基基团为含有双链的2至25个碳原子的烃基，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基.己烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基，十一烯基，十二烯基，十三烯基，十四烯基，十五烯基，十六烯基，十七烯基，十八烯基，十九烯基，二十烯基，二十一烯基，二十二烯基，二十三烯基，二十四烯基，二十五烯基，和其异构体形式。
这里使用的，炔基基团为含有三链的2至25个碳原子的烃基，如乙烯基，丙烯基，丁炔基，戊炔基.己炔基，辛炔基，壬炔基，癸炔基，十一炔基，十二炔基，十三炔基，十四炔基，十五炔基，十六炔基，十七炔基，十八炔基，十九炔基，二十炔基，二十一炔基，二十二炔基，二十三炔基，二十四炔基，二十五炔基，和其异构体形式。
这里使用的术语“芳基”指苯基，甲苯基，二甲苯基，萘基，联苯基，triphenylyl，和类似物，术语“杂环芳基”指芳香杂环基团，例如，吡咯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧氮茂基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，喹啉基，和类似物。芳烷基团为烷基与芳香基的连接物，例如，苯甲基，ethylnapthyl，和类似物。
这里使用的，环烷基包括3到8个碳原子的的饱和环，包括，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和类似物。环烷基烷基基团是环烷基基团与烷基基团的连接物，例如，甲基环丙基，和类似物。
术语杂环指一个或多个碳原子被异类原子替换的环烷基基团，例如，杂氮环丙烯基(aziridyl)，azetidyl，吡咯基，哌啶基，thiiranyl，硫化三亚甲基，四羟硫苯基(tetrahydrothiophenyl)，四羟硫吡喃基(tetrahydrothiopyranyl)，oxiranyl，oxetanyl，四羟呋喃基四羟吡喃基，吗啉基，和类似物。
术语“环烯基”指含有双链的环烃基基团，例如，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基.环己烯基，环庚烯基，环辛烯基和类似物。
术语“环炔基”指含有三链的环烃基基团，例如，环丙炔基，环丁炔基，环戊炔基，环己炔基，环庚炔基和类似物。
这里使用的术语“替换”指基团上的一个或多个氢原子被化学基团替换，而其不逆反地影响产物派生物的期望制备。这些基团的代表是卤素(-F，-Cl，-Br，-I)，氨基酸，硝基，氰基，-OH，烷氧基，烷基，芳香基，氨基，磺胺，硫酸，磺酸盐，磷酸盐，膦酸酯，羧酸酯，甲酰胺和类似物。
实施例
以下例子中通过将双碳二亚胺与未交联透明质酸以期望比例反应制备交联HA。这些例子中使用的未交联HA的分子量大约为5×105Daltons至2×106Daltons，虽然更高或更低分子量的HA也可以被使用。使用的透明质酸来源于雄鸡冠或细菌原料。除非另外说明，所有化合物都来源于Sigma，St.Louis，MO。
制备MES-缓冲液(pH范围5.2-7.1)。
对于每种MES缓冲液，在980mL无菌水中溶解2-(N-Morpholino)ethanesulfonic acid(MES氢氧化物)(14.6g)。
分别对于三种溶液，加入0.1N NaOH使pH适合于期望值(5.5，6.0，6.5)。加入无菌水定容至1L。
磷酸缓冲液1-5。
对于每个单独的磷酸缓冲液，分别将12水合磷酸钠(Na3PO4·12H2O)，盐酸利多卡因(Lidocaine·HCl)，磷酸氢二钠(Na2HPO4)，1水合磷酸二氢钠(NaH2PO4·H2O)按表1中显示的用量以1L无菌水溶解。
表1：磷酸缓冲液1-5明细
| 磷酸盐缓冲液# | Na3PO4·12H2O | 利多卡因·HCl | Na2HPO4 | NaH2PO4·H2O |
| 1 | 3.4g，9.0mM | - | - | - |
| 2 | 3.4g，9.0mM | 2.0g-＞0.20％ | - | - |
| 3 | 3.4g，9.0mM | 3.0g-＞0.30％ | - | - |
| 4 | 2.48g，6.50mM | 3.0g-＞0.30％ | 0.36g，2.5mM | - |
| 5 | - | 3.0g-＞0.30％ | 1.42g，10.0mM | 0.27g，2.0mM |
实施例1-9方案
在以下的每个例子中，试剂使用量按表2所示。未交联HA溶解于133.4mL特定pH的MES缓冲液并与15mg/mL p-亚苯基-双(乙基碳二亚胺)(PBCDI)丙酮溶液反应，得到PBCDI∶HA间特定的摩尔比率(MER％)和mol％。反应混合物经充分混合(用玻璃棒或机械搅拌支架混合，例如，1分钟，由清澈的反应混合物变为白色糊状物)，混合物置于室温72小时。加入氯化钠(6.5g，氯化钠占混合物重量的5％)至凝胶中，放置1小时。加入1.2L乙醇充分搅动使交联HA凝胶沉淀。收集沉淀并减压干燥制备交联透明质酸。
表2：例1-9中合成交联HA的明细
| 实施例 | PBCDI | 丙酮 | HA | MER | mol％ | pH | |||
| mg | mmol | mequiv | mL | g | mmol | ||||
| 1 | 100 | 0.47 | 0.94 | 6.7 | 2 | 4.98 | 18.7 | 9.4 | 5.5 |
| 2 | 200 | 0.94 | 1.87 | 13.3 | 2 | 4.98 | 37.5 | 18.8 | 5.5 |
| 3 | 267 | 1.25 | 2.5 | 12.6 | 2 | 4.98 | 50 | 25.0 | 5.5 |
| 4 | 400 | 1.87 | 3.74 | 26.7 | 2 | 4.98 | 75 | 37.5 | 5 |
| 5 | 400 | 1.87 | 3.74 | 26.7 | 2 | 4.98 | 75 | 37.5 | 5.5 |
| 6 | 400 | 1.87 | 3.74 | 26.7 | 2 | 4.98 | 75 | 37.5 | 6 |
| 7 | 400 | 1.87 | 3.74 | 26.7 | 2 | 4.98 | 75 | 37.5 | 6.5 |
| 8 | 534 | 2.5 | 5 | 35.6 | 2 | 4.98 | 100 | 50.0 | 5.5 |
| 9 | 667 | 3.12 | 6.2 | 44.5 | 2 | 4.98 | 125 | 62.5 | 5.5 |
实施例10：随交联剂摩尔比率增加的交联增加程度
透明质酸与p-亚苯基-双(乙基碳二亚胺)的交联使得在交联产物中联合进了亚苯基UV发光基团。通过测定交联产物的UV吸收值，可以UV发光基团数量和双碳二亚胺-来源连接子的交联程度进行定量。
为制备0.1-mg/ml溶液，例5，8，9中(1-10mg)重量的每种交联产物分别溶解入足量5％硫酸溶液，在密封容器中70-75℃加热4小时。每种溶液用5％硫酸溶液稀释直至每种产物浓度为0.1-mg/ml。图1显示的249nm测定的UV吸收值(UV Max)将作为双碳二亚胺：HA摩尔比值(％表示)的函数。这样，可以显示在双碳二亚胺-来源的连接子联合的交联程度(通过UVMax证明)和双碳二亚胺：HA摩尔比值(％表示)的关系。
实施例11：交联程度可以通过pH控制。
为制备0.1-mg/ml溶液，例5，6，7中(1-10mg)重量的每种交联产物分别溶解入足量5％硫酸溶液，在密封容器中70-75℃加热4小时并在室温静置16小时。每种溶液用5％硫酸溶液稀释直至每种产物浓度为0.1-mg/ml。图2显示了249nm测定的这些溶液的UV吸收值。
可见在pH5.5时双碳二亚胺-来源的连接子联合的交联程度最大(例5中的组合物)，其大于pH6.0时的交联程度(例6中的组合物)，两者都大于pH6.5时的交联程度(例7中的组合物)。
实施例12：由脱水交联HA制备凝胶。
例5中的干燥交联HA沉淀部分在低温碾磨器中碾磨。粉末悬浮于二甲基亚砜(DMSO)并搅拌悬浮液4-10小时。悬浮液经离心去除DMSO。水-不溶性的交联HA在乙醇中复悬浮，搅拌数小时，去除乙醇(可设计重复乙醇洗涤)。去除乙醇后，收集固体并进行真空干燥。交联HA的干燥粉末悬浮于磷酸缓冲液4中以制备成30-mg/mL的浆或糊状物。通过加入NaCl并装载入注射器中，悬浮液的摩尔渗透压浓度调整为280-340mOsm(milliosmol)。注射器在120℃，138kPa(千帕)(20-Ib/in2)处理25分钟并在灭菌后用冷却水冷却。
实施例13：水合HA凝胶贮存模数G’的特征。
实施例12中的凝胶的流变行为(包括贮存模数G’)用Rheometer AR-1000(TA Instruments，New Castle，DE)评估。测定条件包括：温度＝37℃，测定几何学＝flat plate，200μm(micrometers)裂隙，1Hz频率。在此条件下，例12中制备的凝胶贮存模数G’测定为1076Pa(帕斯卡)。
实施例14：水合HA凝胶的挤压力特征。
挤压凝胶所需的压力可以通过将凝胶装载入内径为0.635cm的1mL玻璃注射器，并配备30-规格(～150μm内径，代表性的面积为0.0177mm2)针头进行特征化。可以将注射器置于装载有压力感应系统(Load Cell SLB-50，Transducer Techniques，Temeculs，CA)的注射器泵上，测定当以4mL/h的速率将凝胶从针头中挤压出所需的压力。在约25℃，挤压速率为4mL/h时，测定的挤压力为10.7N(牛顿)(2.4磅)。
实施例15：对水合HA凝胶对于酶水解的稳定性进行特征化。
交联透明质酸对于酶水解的经久性可以通过体外试验测定，将凝胶与已知量的透明质酸酶联合，以贮存模数作为时间的函数并记录。
实施例12中的凝胶(0.75g)装入瓶中，加入来源于牛睾丸的透明质酸酶溶液(15μl0.15mg/mL透明质酸酶溶液，溶解于1.9mM磷酸盐缓冲液，～2.5单位)，充分混合1分钟。混合物装入注射器，于1500rpm离心1分钟去除泡沫。0.35g混合物被加至流变计板。加入酶后15分钟记录数据。每隔10分钟记录凝胶的贮存模数G’，共16小时，温度＝37℃，用平板测定几何数值，裂隙200μm，频率1Hz。
贮存模数降解速率ΔG’/Δt，例如，G’与时间的比率，可以通过时间间隔划分ΔG’而进行计算。该速率可以表示产物对于酶水解的易感性。比较了两种组合物，具有保持G’稳定性较强的组合物要优于稳定性较弱的组合物。在这个例子中，凝胶的平均G’损失率为约-5Pa/小时。这样，这个例子中的组合物可以认为在试验条件下是稳定的。本领域中的普通技术人员可以认识到在这些条件下稳定的组合物也期望具有良好的体内稳定性。
实施例16：微粒大小对于凝胶流变学特性的影响。
例5中的干燥，沉淀交联HA按例12中所述方法用冷冻碾磨器碾磨并用DMSO和乙醇洗涤。去除乙醇后，收集固体并在真空中干燥。通过五种筛网：25μm，75μm，125μm，180μm，250μm，干燥的交联HA粉末按照平均直径被分组。五种平均直径微粒部分被收集：0-25μm，25-75μm，75-125μm，125-180μm，180-250μm。每种部分都悬浮于磷酸缓冲液5制备32mg/mL悬浮液。悬浮液的同渗容摩调整为280-340mOsm(miliosmol)，每种悬浮液都装载入注射器中。注射器在120℃，138kPa(千帕)(20-Ib/in2)处理45分钟并在灭菌后用冷却水冷却。
图3显示了以例12叙述的条件测定的每种凝胶的贮存模数(G’)。从图3所示可知，这些黏弹性凝胶的流变学特性依赖于凝胶中的组合物及微粒平均直径分布。
图4显示了根据例12所述程序将这些凝胶通过30规格针头挤压出所需的压力。从图4所示可知，这些黏弹性凝胶的挤压力依赖于凝胶中的组合物及微粒平均直径分布。
实施例17；联合微粒大小部分以获得特定流变学特性。
例5中的干燥，沉淀交联HA按例12中所述方法用冷冻碾磨器碾磨并洗涤。
一部分交联HA的干燥粉末通过250μm筛网过滤。所有平均直径小于250μm的微粒都被收集并悬浮于磷酸缓冲液4获得32-mg/mL悬浮液。
收集平均直径为250-125μm和小于125μm的两种部分。这些部分以重量比1∶1比例混合并悬浮于磷酸缓冲液4获得32-mg/mL悬浮液。每种悬浮液的同渗容摩调整为280-340mOsm(miliosmol)并装载入注射器中。注射器在120℃，138kPa(千帕)(20-Ib/in2)处理45分钟并在灭菌后用冷却水冷却。
以例12叙述的条件测定每种凝胶的贮存模数(G’)。由平均直径小于250μm的微粒制备的凝胶具有600Pa的初始G’；以平均直径250-125μm和125μm的微粒按1∶1比例制备的凝胶样品具有450Pa的初始G’。
实施例18：贮存模数相比于交联的降解。
例5和例6中的干燥，沉淀交联HA的部分分别按例12中所述方法用碾磨并洗涤。每部分都用250μm筛网过滤。平均直径小于250μm的微粒都被收集并悬浮于磷酸缓冲液4获得32-mg/mL悬浮液。
每种悬浮液的同渗容摩调整为280-340mOsm(miliosmol)并装载入注射器中。注射器在120℃，138kPa(千帕)(20-Ib/in2)处理20分钟并在灭菌后用冷却水冷却。
以例12叙述的条件测定每种凝胶的贮存模数(G’)。由例5中的组合物制备的凝胶样品具有700Pa的初始G’；由例6中的交联组合物制备的凝胶样品具有450Pa的初始G’。可知根据UV交联测定，例5中的组合物具有更高的交联程度，也显示了更高的贮存模数。
实施例19：本发明的ΔG’/Δt优于比较产物。
根据例5获得的交联HA并根据例12方法制备的凝胶具有450Pa的初始G’。此产物和三种比较的组织填充物RESTYLANE，PERLANE(Q-Med，Uppsala，Sweden)，和HYLAFORM(Genzyme，Cambridge，MA)对于透明质酸酶降解的抵抗性被评估。0.75g的每种产物加入透明质酸酶溶液(15μl0.15mg/mL透明质酸酶溶液，溶解于1.9mM磷酸盐缓冲液，～2.5单位)并充分混合。混合物装入注射器，于1500rpm离心1分钟去除泡沫。0.35g混合物被加至流变仪板。加入酶后15分钟记录数据。每隔10分钟记录凝胶的贮存模数G’，共16小时，温度＝37℃，用平板测定几何数值，裂隙200μm，频率1Hz。
图5显示了每个产物的G’相对于时间的数据。可知，损失的速率表明的本发明的产物对于酶水解的易感性要远小于三种比较组合物。
实施例20：组合物对于透明质酸酶的ΔG’/Δt依赖于G’
图6显示初始贮存模数值在200至1200Pa范围之间的交联HA组合物在16小时时段的ΔG’/Δt。组合物的制备和测定过程都按照前述实施例。可见，16小时时段交联HA组合物的降解在本质上依赖于初始贮存模数G’。
实施例21：利多卡因对于凝胶流变学特性的增效作用。
与用不含有利多卡因的缓冲液制备的组合物相比，利多卡因可以具有增效作用并增加凝胶的贮存模数G’。分别使用三种磷酸缓冲液：1(无利多卡因)，2(0.2％利多卡因)，3(0.3利多卡因)对例5中的交联HA按例12进行操作。凝胶制备成32-mg/mL浓度并根据例12中所述方法对每种贮存模数G’和降解特性ΔG’/Δt进行测定。图7显示带有利多卡因的组合物在试验期间具有显著提高的贮存模数G’。这样，带有利多卡因交联HA可以具有良好的生物稳定性，并在某些情况下具有增效作用，提高G’。
实施例22：组织填充的有效发明。
此研究中使用的交联HA是按照例14中所述的方案制备的。在豚鼠皮内注射研究模型中，将交联HA产物和对照材料，(ZYDERMTM II，Collagen，Palo Alto，CA)，进行皮内注射。于2，4，8，12周测定每个注射位点(每个样本每次6个位点)的高度和直径。在每个时间间隔试验动物被移植作为组织学评估。
试验包括了12只豚鼠，并且在2，4，8，12周分别指定两只动物为终点间隔。
注射前一小时将每个动物左侧和右侧的毛剪去。每个动物接受6点皮内注射，每侧3点。试验材料和对照材料在每个动物中都随意排列。两种材料都以0.2cc每位点的剂量注射。每个位点用无毒标记物作标记并且注射位点通常以2cm为间隔。此外，每次间隔测量位点的高度和直径。注射后立刻测定的数值被指定为“0”。高度和直径的增加意味着水肿。
在每一个终止间隔，三只动物被无痛处死，剪去毛，测量注射位点，取下注射位点并用10％中性缓冲的福尔马林固定。切除的组织经包埋，切片并用苏木精和曙红(H&E)染色，并由有资质的病理学家检测。检测标本中注射材料的存在情况和任何组织反应。
在研究的第一周，红斑痕迹是很小的(轻微的)并且在试验材料和Zyderm II注射位点之间是等同的。水肿程度是不一致的并且在两种材料之间是等同的。在第二周期间，红斑痕迹类似于第一周。红斑痕迹减少甚至下降至零。在4-周测定的注射位点与注射后立即测定的情况相同。
CTA的体积在第二周至第四周期间无变化。至8-周观察期时，几乎所有试验材料的位点都继续保持对其高度和直径进行测量。相反地，几乎所有对照位点都无法测量。至12-周观察期时，所有试验材料的位点都变平并随后扩散。然而，在真皮中组织更为致密的区域，试验材料的扩散程度并不超越较低致密的区域。与注射位点相邻的具有近似相同密度的纤维原细胞和脂肪组织组织被试验材料定点注射。在任何注射位点中并未确定对照材料。
显微观察显示试验材料不引发细胞反应，对照材料中在2-周和4-周仅有轻微的巨噬细胞浸润。在8-周和12-周，两种材料中都为观察到细胞反应。
2，4，8和12-周的试验材料没有任何显微组织反应，从而验证了该制备物的生物兼容性。注射期间，试验材料似乎整合入真皮的基底成分。在第2周和第4周测量的高度和直径没有差别。在8-周CAT似乎在真皮层中侧向扩散，但仍保持其体积。相反地，对照材料表现为积压在真皮下的均一的丸状形式。在4-周在对照材料中观察到轻微的巨噬细胞浸润，而在8-周在许多注位点中已经有所吸收。
与对照材料相比，试验材料在8，和12-周的体内稳定性表明此制备物可以显示在临床应用中的长期持久性。上述提供的体外试验数据也表明了其在体内对于透明质酸酶降解的抗性。
虽然本发明已经通过参考具体优选的实施方案进行了显示和叙述，本领域内的普通技术人员应当认识到在不偏离权利要求中包含的本发明的范围的条件下，可有对本发明进行的各种形式和细节上的改变
Claims (48)
1.一种透明质酸(HA)组合物，其包括交联的，水-不溶性的，水合HA凝胶微粒，其中HA包括由以下结构式表示的交联键：
HA’-U-R2-U-HA’
其中：
每个HA’可以是相同或不同的交联HA’分子；
每个U是一种独立的可任意替换的O-酰基异脲或N-酰基脲；并且
R2是一种可任意替换的烷基，烯烃基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯烃基，环炔芳香基，杂环芳基苯并二氢吡喃，环脂肪族烷基，芳烷基，杂环芳烷基，或杂环烷基咪唑吡啶。
2.根据权利要求1的HA组合物，其中的微粒包括至少一种从包含细胞，基因，蛋白质，抗体，多肽和药物的组群中挑选的生物活性试剂。
3.根据权利要求2的HA组合物，其中的生物活性试剂包括麻醉剂。
4.根据权利要求3的HA组合物，其中的生物活性试剂是利多卡因，甲哌卡因，丙胺卡因，布比卡因，可卡因，普鲁卡因chlorocaine，丁卡因，或其盐类或溶剂化物。
5.根据权利要求4的HA组合物，其中的生物活性试剂是利多卡因·HCl。
6.根据权利要求1的HA组合物，其中的微粒具有从群组中挑选的微粒平均直径分布，该群组包含：
在大约20μm和大约1000μm之间的水合微粒平均直径；和
在大约10μm和大约500μm之间的水合微粒平均直径。
7.根据权利要求6的HA组合物，其中的分布是多峰分布。
8.根据权利要求6的HA组合物，其中的组合物中的HA本质上包含交联的，水-不溶性的，水合HA凝胶微粒。
9.根据权利要求1的HA组合物，其中的组合物至少具有一个在37℃测定时从以下选取的参数，当使用4cm平式几何在1Hz频率测定时贮存模数G’至少为50Pa，当在剪切速率为1S-1时测定的动力学黏性为至少20000cPs。
10.根据权利要求9的HA组合物，当在将组合物与占重量0.3％数量的透明质酸酶混合置于37℃时，在适合透明质酸酶反应的条件下，反应后16小时测定的组合物的G’值至少约为在反应后15分钟测定的组合物的G’值的5％。
11.一种在需要组织填充的病人中进行组织填充的方法，包括以下步骤：
a)在主体需要进行组织填充的位点插入针头，其中将装载有包括交联的，水-不溶性的，水合HA凝胶微粒的HA组合物的注射器与针头相连，其中HA包括由以下结构式表示的交联键：
HA’-U-R2-U-HA’
其中：
每个HA’可以是相同或不同的交联HA’分子。
每个U是一种独立的可任意替换的O-酰基异脲或N-酰基脲；并且
R2是一种可任意替换的烷基，烯烃基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯烃基，环炔芳香基，杂环芳基苯并二氢吡喃，环脂肪族烷基，芳烷基，杂环芳烷基，或杂环烷基，并且
b)对注射器施压，至少一部分HA组合物被输送入主体体内。
12.根据权利要求11的方法，其中主体是人类。
13.根据权利要求12的方法，其中的微粒包括至少一种从包含细胞，基因，蛋白质，抗体，多肽和药物的组群中挑选的生物活性试剂。
14.根据权利要求13的方法，其中的生物活性试剂包括局部麻醉剂。
15.根据权利要求14的方法，其中的生物活性试剂是利多卡因，甲哌卡因，丙胺卡因，布比卡因，可卡因，普鲁卡因chlorocaine，丁卡因，或其盐类或溶剂化物。
16.根据权利要求15的方法，其中的生物活性试剂是利多卡因·HCl。
17.根据权利要求12的方法，其中的微粒具有从群组中挑选的微粒平均直径分布，该群组包含：在大约20μm和大约1000μm之间的水合微粒平均直径；和在大约10μm和大约500μm之间的水合微粒平均直径。
18.根据权利要求17的方法，其中的分布是多峰分布。
19.根据权利要求18的方法，其中的组合物中的HA本质上包含交联的，水-不溶性的，水合HA凝胶微粒。
20.根据权利要求12的方法，其中的组合物至少具有一个在37℃测定时从以下选取的参数，当使用4cm平式几何在1Hz频率测定时贮存模数G’至少为50Pa，当在剪切速率为1S-1时测定的动力学黏性为至少20000cPs。
21.根据权利要求20的方法，其中的组合物的贮存模数G’至少为100Pa。
22.根据权利要求21的方法，其中的组合物的贮存模数G’至少为400Pa。
23.一种制备透明质酸(HA)组合物的方法，包括以下步骤：
a)制备水-不溶性的，脱水的交联HA微粒；
b)将水-不溶性的，脱水微粒按平均直径分离并根据平均直径挑选微粒组分；
c)用生理兼容的水溶液对脱水微粒组分进行水合化，并形成HA组合物。
24.根据权利要求23的方法，进一步包括将平均直径在大约10μm和大约1000μm之间的脱水微粒部分进行水合化。
25.根据权利要求24的方法，进一步包括以下步骤：
a)将水-不溶性的，脱水微粒按照平均直径分离为至少三种部分；并且
b)选取其中至少两种平均直径部分并剔除至少一种平均直径部分。
26.根据权利要求23的方法，脱水的微粒在生理可接受的溶液中，在至少100℃和至少120kPa(千帕)压力，持续15分钟的条件下，可以被水合。
27.根据权利要求23的方法，其中的生理可接受的水溶液包括生物活性试剂。
28.根据权利要求27的方法，其中的生物活性试剂是利多卡因，甲哌卡因，丙胺卡因，布比卡因，可卡因，普鲁卡因chlorocaine，丁卡因，或其盐类或溶剂化物。
29.根据权利要求28的方法，其中的生物活性试剂是利多卡因·HCl。
30.根据权利要求23的方法，进一步包括制备脱水的，交联HA方法：
a)在pH为4和8之间的pH缓冲液中，将交联HA前体用双碳二亚胺进行交联反应，其中得到的交联HA包括由以下结构式表示的交联键：
HA’-U-R2-U-HA’
其中：
每个HA’可以是相同或不同的交联HA’分子；
每个U是一种独立的可任意替换的O-酰基异脲或N-酰基脲；并且
R2是一种可任意替换的烷基，烯烃基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯烃基，环炔芳香基，杂环芳基苯并二氢吡喃，环脂肪族烷基，芳烷基，杂环芳烷基，或杂环烷基，并且
b)将交联HA脱水以制备脱水的，交联HA。
31.根据权利要求30的方法，其中的pH约为5.5。
32.一种制备交联透明质酸(HA)组合物的方法，包括以下步骤：
a)在pH为4和8之间的pH缓冲液中，将交联HA前体用双碳二亚胺进行交联反应，其中得到的交联HA包括由以下结构式表示的交联键：
HA’-U-R2-U-HA’
其中：
每个HA’可以是相同或不同的交联HA’分子；
每个U是一种独立的可任意替换的O-酰基异脲或N-酰基脲；并且
R2是一种可任意替换的烷基，烯烃基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯烃基，环炔芳香基，杂环芳基苯并二氢吡喃，环脂肪族烷基，芳烷基，杂环芳烷基，或杂环烷基，并且
b)将交联HA脱水以制备脱水的，交联HA。
33.根据权利要求32的方法，其中的缓冲液至少包括一种从包含以下物质的群组中挑选的缓冲试剂，2-(N-吗啉)乙磺酸(MES0)；2，2-双(羟甲基)-2，2’，2”-硝基三乙醇；琥珀酰酯/琥珀酸；KH2PO4；N-三(羟甲基-2-氨基乙烷磺酸；三乙醇胺；diethylbarbituate；三(羟甲基)氨基乙醇；N-三(羟基)甲基甘氨酸；和N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸。
34.根据权利要求32的方法，其中的双碳二亚胺至少是一种从包含以下物质的群组中挑选物质，1，6-六亚甲基双(乙基碳二亚胺)，1，8-八亚甲基双(双碳二亚胺)，1，10十亚甲基双(双碳二亚胺)，1，12十二亚甲基双(乙基碳二亚胺)，1，1’-二硫-p-亚苯基双(双碳二亚胺)，对-亚苯基-双(乙基碳二亚胺)，1，1’二硫-m-亚苯基双(双碳二亚胺)。。
35.根据权利要求32的方法，进一步包括以下步骤：
c)将交联HA脱水处理制备脱水透明质酸；
d)将脱水HA进行碾磨制备水-不溶性的，脱水HA微粒；
e)将水-不溶性的，脱水HA微粒按照平均直径分离并照平均直径选择微粒亚组；并且
f)用生理兼容的水溶液对脱水微粒亚组进行水合化，并制备HA组合物。
36.根据权利要求35的方法，其中的脱水微粒在生理可接受的溶液中，在至少100℃和至少120kPa(千帕)压力，持续15分钟的条件下，可以被水合。
37.根据权利要求36的方法，其中的pH约为5.5。
38.一种稳定的透明质酸(HA)组合物，其包括交联HA及至少为重量0.1％的局部麻醉剂，当用4cm平式几何在37℃，1Hz频率测定时，其中稳定组合物的储存模量G’值至少为非-稳定组合物的G’测定值的110％。
39.根据权利要求38的方法，其中稳定组合物的储存模量G’值至少为非-稳定组合物的G’值的150％。
40.根据权利要求39的方法，其中的局部麻醉剂是利多卡因·HCl。
41.根据权利要求40的方法，其中的HA组合物包含交联的，水-不溶性的，水合HA凝胶微粒，其中的微粒包括由以下结构式表示的交联键：
HA’-U-R2-U-HA’
其中：
每个HA’可以是相同或不同的交联HA’分子；
每个U是一种独立的可任意替换的O-酰基异脲或N-酰基脲；并且
R2是一种可任意替换的烷基，烯烃基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯烃基，环炔芳香基，杂环芳基苯并二氢吡喃，环脂肪族烷基，芳烷基，杂环芳烷基，或杂环烷基。
42.一种稳固交联透明质酸(HA)的方法，包括用生理兼容的水溶液对水-不溶性，脱水交联HA进行水合化，从而形成稳定的HA组合物，其中生理兼容的水溶液含有至少约占重量0.1％的局部麻醉剂，当用4cm平式几何在37℃，1Hz频率测定时，其中稳定组合物的储存模量G’至少为非-稳定组合物的G’值的110％。
43.根据权利要求42的方法，其中的脱水微粒在生理可接受的溶液中，在至少100℃和至少120kPa(千帕)压力，持续15分钟的条件下，被水合。
44.根据权利要求43的组合物，其中稳定组合物的储存模量G’值至少为非-稳定组合物的G’值的150％。
45.根据权利要求44的方法，其中的局部麻醉剂是利多卡因·HCl。
46.根据权利要求45的方法，其中的HA组合物包含交联的，水-不溶性的，水合HA凝胶微粒，其中的微粒包括由以下结构式表示的交联键：
HA’-U-R2-U-HA’
其中：
每个HA’可以是相同或不同的交联HA’分子；
每个U是一种独立的可任意替换的O-酰基异脲或N-酰基脲；并且
R2是一种可任意替换的烷基，烯烃基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯烃基，环炔芳香基，杂环芳基苯并二氢吡喃，环脂肪族烷基，芳烷基，杂环芳烷基，或杂环烷基。
47.一种透明质酸(HA)组合物，其包括交联的，水-不溶性的，水合HA凝胶微粒，其中：
a)该微粒包括利多卡因·HCl；
b)该微粒具有从群组中挑选的微粒平均直径分布，该群组包含：一种在大约20μm和大约1000μm之间的水合微粒平均直径；和一种在大约10μm和大约500μm之间的水合微粒平均直径
c)该微粒包括由以下结构式表示的交联键：
HA’-U-R2-U-HA’
其中：
每个HA’可以是相同或不同的交联HA’分子；
每个U是一种独立的可任意替换的O-酰基异脲或N-酰基脲；并且
R2是一种可任意替换的烷基，烯烃基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯烃基，环炔芳香基，杂环芳基苯并二氢吡喃，环脂肪族烷基，芳烷基，杂环芳烷基，或杂环烷基，并且
d)该组合物具有至少一个在37℃测定时从以下选取的参数，当使用4cm平式几何在1Hz频率测定时贮存模数G’至少为50Pa，当在剪切速率为1S-1时测定的动力学黏性为至少20000cPs，并且
e)该组合物对于酶解具有充分的稳定性，当将组合物物与占重量0.3％数量的透明质酸酶混合置于37℃时，在适合透明质酸酶反应的条件下，反应后16小时测定的组合物的G’值至少约为在反应后15分钟测定的组合物的G’值的5％。
48.根据权利要求47的HA组合物，其中反应后16小时测定的组合物的G’值至少约为在反应后15分钟测定的组合物的G’值的50％。
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