CN1655828A - 使用紫外线辐射对流体中的微生物进行灭活的方法 - Google Patents

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Abstract

披露了对诸如生物学流体的流体内的诸如病毒的微生物进行灭活的方法，该方法包括以下步骤：提供一个UV反应器，该反应器可以是环绕至少一个长形UV灯的长形形状的大体上为环状的反应室，使所述流体沿着UV灯的长度方向以一级流体流的形式流过反应室，并且在所述流体内引起循环的二级流体流，将二级流体流叠加在所述一级流体流之上，当所述流体以一级流体流形式通过所述反应室时，它在循环的二级流体流中被重复循环到UV灯，并且离开所述UV灯，以便提供整个流体体积的均匀和可控制的接触紫外线辐射。因此对诸如病毒的微生物进行灭活，同时保留了流体中诸如蛋白质的需要成分，而不使用自由基清除剂。

Description

使用紫外线辐射对流体中的微生物进行灭活的方法
技术领域
本发明总体上涉及对诸如生物学流体的流体进行消毒，以便使流体中诸如病毒的不需要的微生物灭活。更具体地讲，本发明涉及通过可控制的紫外线辐射对流体进行消毒。
背景技术
在生产很多药品和食品时，流体消毒是一个必需步骤，其目的是可靠地消除包括病毒在内的微生物，同时尽可能完整地保留该产品中需要的成分。生物学流体可能需要消毒，如用于发酵的营养介质，各种血液制品和具有活性药用蛋白的流体。在食品工业中，对诸如乳制品的流体进行消毒是常见的。
就食品消毒而言，具体消毒技术的选择通常是由该方法对食品的货架寿命或可口性的影响决定的。尽管在食品工业中最关心的是细菌或真菌污染，乳制品还存在含有其他病毒或朊病毒污染的危险。清除或使所述微生物失活，是这种产品商业销售的先决条件。
与食品工业不同，药品工业中消毒技术的选择和使用是在所有将直接用于动物或人的药用制剂上强加的严格要求和规定的问题。特别关心的是病毒对诸如药用制品的生物学流体的污染，这种病毒可以是从天然来源中同时分离的，或者是在生物技术过程中导入的。为了对药用制品进行消毒，传统上通常采用多步骤工艺来灭活、或清除，或减少病毒污染。该工艺的每一个步骤都是基于不同的工作原理，以便确保减少流体中病毒的数量，优选减少至少四个数量级，同时保留该流体中蛋白或其他需要成分的生活力。
用紫外线(UV)对生物学或其他流体进行辐射已经被用作对不需要的微生物进行灭活的方法。例如，用紫外线辐射血浆和血液制品使病毒灭活是在二战期间公开的。血液衍生物的UV处理对于处理无包衣的、热稳定性病毒来说是特别有用的。因此，Chin等，Photochem.&Photobiol.65，432-435(1997)披露，用紫外线照射血浆制品会导致甲型肝炎病毒和细小病毒灭活。
紫外线辐射可以通过使其遗传学材料发生突变性改变而使得微生物和/或病毒失活。超过最低辐射剂量会使得微生物丧失其繁殖能力。紫外线辐射能通过产生链内缺口破坏核酸，并且引起核苷酸光二聚体化，这两种作用都能破坏核酸复制。通过这种机制，UV辐射可能成为使生物学和其他流体中的不需要的微生物失活的有效方法。不幸的是，短波长UV光的能量还会破坏含硫的半胱氨酸连键，和甲硫氨酸肽键，并引起芳族氨基酸侧链反应，并因此破坏通常作为辐射流体的需要的最终产品的有关蛋白的结构和功能完整性。因此，使用紫外线辐射技术所固有的问题是控制对流体的辐射，以便确保有足够的辐射剂量使流体中的不需要的微生物失活，同时减少或消除紫外线辐射到流体中需要的蛋白和其他成分的破坏。
传统上，UV反应器一直被用于对生物学流体进行UV消毒。一般，UV反应器包括一个UV辐射源，例如，一个或多个长形管状灯泡或灯。在一种结构中，环绕所述UV灯制成一个具有预定宽度的环状反应室，并且包围所述UV灯，并且将要辐射的流体泵送或以其他方式使它移动通过所述室，在这里让它接触来自所述UV灯的紫外光。在另一种结构中，UV光源包围在腔室周围，并且向内向中央的管状反应室辐射光线。在任意一种情况下，都要根据特定流体选择流速、光照强度、反应室宽度或直径，以及反应器长度，以便确保尽可能多的最有效的紫外线辐射剂量被用于使不需要的微生物失活，同时保留流体中需要成分的生活力。
使用UV反应器用紫外光辐射流体所存在的问题是反应室的宽度有限，以及沿着反应室的流体流的分层性质。更具体地讲，当流体沿着反应室流动时，受处理的流体中UV辐射强度随着距离辐射源的距离增加而迅速减弱。这种现象是由多种因素造成的，包括辐射强度的天然负二次方定律，它受离光源的距离和流体的吸收特征以及支撑传染性颗粒的蛋白材料的影响。在任何场合下，在沿着反应室外侧流动的流体层内的微生物和病毒距离辐射源的距离越远，所接受的辐射剂量越小或者接受不到辐射。因此，对这些微生物的灭活很慢，或者根据不能灭活。另一方面，在沿着反应室内侧流动的流体层中的微生物距离辐射源最近，并且接受较大的剂量，并且在很多场合下会接受超剂量的辐射，这种辐射在某些场合下高到足以导致明显破坏所述流体的这些层中的需要的蛋白和其他成分的程度。其结果是无法预测的，并且不能有效消毒，并且对需要的成分有较高程度的破坏。
致力于克服上述限制的努力已经导致了薄层或薄膜UV反应器的开发，其中，反应室的宽度以及靠近UV光源的流体层保持较薄，以便降低流体中辐射强度梯度的有害作用(例如，参见Kallenbach等，Cur.Stud.Hematol.Blood Transfus.Basel56，70-82，1989；Habel等，J.Immunol.56，273-279，1947；Milzer等，J.Immunol50，331-340，1945；Oppenheimer等，Am.J.Pub.Health49，903-923，1959)。其目的是当流体沿着辐射光源移动时将流体限制在辐射强度变化相对较小的部分。因此，理论上讲，可以控制在流体流内的各层中辐射强度的差异。
尽管薄膜反应器已经在较小规模取得了某些成功，但是它所存在的问题是只能很困难地将其放大到工业化生产规模。这是因为保持小而且稳定的薄膜厚度只能通过增加反应器的直径而实现，并因此增加了适应需要的较高处理量的薄膜的横截面积。在工业化规模上，这种必需条件导致了无法控制的大型反应器。在US5133932中披露了一种解决这一问题的方法，该专利披露了一种筒形薄膜UV辐射反应器，其中，通过使反应室的表面形成波纹增加所述薄膜接触UV光的面积。不过，这种装置在处理量方面的实际增加最多也是有限的，并且仍然不足以实现大规模的工业化生产。
传统紫外线辐射反应器的其他限制和问题是在沿辐射源的层流时流体薄膜的不利的流动特征和动力学条件。更具体地讲，在层流中，在垂直于流动方向上没有或少有流体交换。因此，如上文所述，流体层距离光源越远，所接收到的辐射剂量比靠近辐射光源的流体层的辐射剂量更低。另外，在有限层流内的流速特征是这样的，靠近反应室壁的流速较低，并且明显高于壁中间的流速。因此，距离反应室壁最近的靠近光源的流体流动的更慢，并且接触紫外线辐射的时间明显长于位于反应室壁之间的流体。因此，为了产生使流动最快的流体层中的微生物污染物失活所必需的最低辐射剂量，必需增加在反应器中的平均驻留时间。不过，这样导致了在较缓慢移动的流体流边界层中辐射剂量的提高，并因此增加了对所述层中需要成分的不理想的破坏的可能性。因此，由于辐射过量而导致的对边界层中需要成分的破坏实际上是无法避免的。
对流体的某些层的辐射过量所造成的一个不利结果是产生自由基，这些自由基被夹带在流体流中，并且对流体中的需要成分具有不利影响。降低由于过量辐射所导致的自由基产生的方法通常包括在流体中使用自由基清除剂。早期研究已经表明，使用自由基清除剂能够减弱对蛋白的破坏(Chin等，Photochem.&Photobiol.65，432，(1997)。Chapman等在US5922278中披露了对生物学流体进行紫外线辐射消毒，其中，自由基是通过清除剂清除的。Clark等在US5786598中披露了利用高密度短波光线脉冲使微生物失活。Morgalis-Nunno等在US6087141中披露了使用340-400nm(UVA)波长范围内的光线而不是使用大约280nm或更低波长的短波。通过添加补骨脂素形式的自由基清除剂，实现了对流体的所需功能的保护。Morowitz等在US5981163中披露了在病毒的辐射失活期间添加抑制保护剂。尽管这种技术试图解决流体中产生自由基的问题，但是没有一种技术解决了这些问题，如过量辐射，主要导致了所述自由基的形成。
已经有人提出通过破坏流过紫外线反应器中的层流来解决上述某些问题。例如，已经提出了通过切向-流动环-槽反应器来破坏紫外线反应器的层流层并引起混合。EP803472A1披露了一种用于对流体进行紫外线辐射的反应器，它具有一个环绕紫外线辐射光源的环状或环形槽反应室。流入该反应室的流体入口是定向的，以便流体切向进入该反应室，以期产生流体横向混合。US5433738披露了用于辐射水的辐射反应器，它包括一个具有圆形截面的螺旋导管，以期产生流体横向混合。
已经证实切向流入解决方案是有问题的，就是说通过反应室的流体流由于壁摩擦和其他流体动力学因素很快会恢复成沿反应室纵轴方向的完全的轴向和片层特征。根据视觉研究和CFD研究(流动激励)惊奇地发现，理论上提出的至少适用于切向流入部分的，预期用于促进反应室中反应介质的横向交换的Dean涡旋并不存在。因此，切向进入环状槽反应器只能部分解决上述问题。
因此，需要一种通过紫外线辐射对诸如生物学流体的流体进行消毒的方法，该方法能确保适当的辐射剂量以便使不需要的微生物失活，同时减少或消除对流体中需要成分的破坏。
还需要一种通过紫外线辐射使流体反应介质中的微生物失活的改进方法，该方法能消除对使用自由基清除剂或抑制剂的需要。
还需要一种对生物学流体进行消毒的方法，该方法能使不需要的微生物有效失活，同时保留了需要成分的生活力，而又不使用清除剂，并且该方法可以放大到商业上可行的生产规模。
本发明主要涉及提供解决上述和其他需求的方法。
发明内容
简单地讲，本发明是一种通过用紫外线照射流体使悬浮在流体中的诸如病毒的微生物失活的方法。该方法可用于对生物学制品和食品进行消毒，包括，但不限于血液成分，来自重组技术的发酵培养基，乳和乳制品，饮用水，果汁和其他饮料，如软饮料，化学和药物制品，病毒疫苗，遗传学生产的药物和蛋白，来自转基因动物和植物的药物和蛋白，以及血浆和来自血浆的制品。在实施本发明的最佳方案中，紫外线辐射是在大体上为管状的反应器中完成的，其中，流体流过环绕长形管状紫外光源的反应室。
一般，所述方法包括以下步骤：沿紫外光源的辐射表面在第一个方向上形成所述流体的一级流体流，并且形成叠加在所述一级流体流上的所述流体的循环的二级流体流。所述二级流体流沿大体上垂直于紫外光源的辐射表面的方向循环，以便所述流体的整个体积在所述一级流体流沿着光源的长度方向流动时朝向并离开紫外光源反复循环。结果，所有流体接受了稳定的平均剂量的紫外线辐射，并且消除了与紫外线反应器中层流相关的现有的问题，即靠近辐射表面的流体辐射过量，而远离辐射光源的流体辐射不足。
另外，与薄膜反应器不同，用于实施本发明方法的反应器中的反应室可以比紧靠紫外线光源的辐射表面的有效“杀灭区”更宽，其中，辐射强度总是高于失活阈值，这是因为，当循环的二级流体流中的流体流向并离开所述光源循环时，所有流体都依次进入并离开靠近所述光源表面的杀灭区。所述流体在杀灭区的平均驻留时间以及所接收的辐射剂量受要处理的特定流体的杀灭区厚度，紫外光源的强度，以及一级和二级流体流特征的影响。显然，可以根据本发明需要控制所述参数，以便建立并保持对流体整个体积的平均杀灭区驻留时间，该时间相当于紫外线辐射的预定必需剂量。
另外，由于该反应室可以比薄膜反应器更宽，放大到商业化生产规模的适当大小的大体积反应器是可行的。最后，由于所有流体所接受的平均辐射剂量是稳定的，即没有流体部分或层被辐射过量并且也没有辐射不足的，实际上消除了在现有紫外线反应器中常见的自由基的形成。因此，本发明的方法可用于对生物学或其他流体进行消毒，而又不需要使用自由基清除剂。
本发明的方法包括在一级流体流上形成并维持循环的二级流体流，这一目的可以通过多种反应器和反应室设计而实现。若干种这样的设计在上面所提供的详细说明中作过某种程度的探讨。不过，应当理解的是，本发明的方法同样可以通过其他反应器设计和结构而实现，不过，本发明方法的实质基本上相同。无论用于建立并保持本发明条件的装置的设计如何，已经证实该方法能提供可控制的，且可预测的失活，对需要的成分有最低的损伤，而且不使用自由基清除剂，并且具有商业化规模应用的潜力。通过结合附图阅读下面所提供的详细说明，以更好地理解本发明的其他目的、特征和优点，下面将对附图作简要说明。
附图说明
图1是典型的环槽UV反应器的简化示意图，说明层状流体流的特征；
图2是UV反应器一部分的简化横剖视图，说明本发明的基本原理；
图3-7是表示UV反应器的一种实施方案的剖视图，它具有用于实施本发明方法的旋转搅拌器；
图8和9是表示可用于实施本发明方法的UV反应器的另一种实施方案的剖视图；
图10和11是表示可用于实施本发明方法的UV反应器的另一种实施方案的剖视图；
图12和13是表示可用于实施本发明方法的UV反应器的另一种实施方案的剖视图；
图14和15是表示可用于实施本发明方法的UV反应器的另一种实施方案的剖视图；
图16和17是表示可用于实施本发明方法的UV反应器的另一种实施方案的剖视图；
图18表示两种曲线，所述曲线表示在各种α1PI浓度下，α1PI效力和猪细小病毒(PPV)减少受能量密度的影响，并且说明在获取UV的消毒方法中关键参数的测定；
图19是表示在5毫克/毫升α1pi蛋白酶抑制剂的溶液中PPV的减少随着时间的变化，并且说明使用本发明方法的IVIG实验的UVC失活结果；
图20是在5毫克/毫升α1pi蛋白酶抑制剂溶液中PPV减少和α1pi活性百分比受能量密度的影响的曲线，并且说明采用本发明方法的UVC失活实验的结果；以及
图21是5毫克/毫升α1pi蛋白酶抑制剂溶液中PPV减少和α1pi活性百分比受能量密度的影响的曲线，并且说明采用本发明方法的UVC失活实验的结果。
具体实施方式
下面更详细地参见附图，其中，类似的编号在若干个附图中表示类似的部分。图1表示流过传统现有管状或环槽UV反应器的流体流的一般原理，以及与它相关的问题和缺陷。为了清楚起见，反应器11是以简化示意图形式示出的，它包括一个紫外线辐射源，它是居中设置的长形管状UV灯12形式的。UV灯12由一个筒状外壳13包围，该外壳具有一个外壁14和一个内壁16，由它限定并形成环绕灯12的环状或环形反应室17。所述外壳的内壁16对于紫外线辐射来说是透明的，以便来自灯12的紫外线能辐射到反应室17中。反应室17具有分别由外壁14和内壁16之间的距离所限定的预定宽度。流体入口18与反应室17的一端连通，在图1中是下端，而流体出口与反应室17的另一端连通，在图1中是上端。
将要消毒的流体泵送或以其他方式输送到流体入口18，并且通过反应室17向上流动，并且在通过流体出口19离开反应室之前沿着UV灯的长度方向流动，如箭头21所示。当流体通过反应室运动时，它会接触来自UV灯12的UV辐射，UV辐射通过使流体中的不需要的成分失活的方式对该流体进行消毒。在使诸如血液制品的生物学流体中的病毒失活时，例如，UV辐射，理论上讲当流体流通过反应室时能灭活或“杀死”流体中的病毒颗粒。
在图1中的放大部分更详细地表示通过反应室17的流体流形式，及其在反应室中与UV辐射强度分布的关系，并且还表示现有反应器和UV失活技术所存在问题的根本原因。更具体地讲，流体通过反应室移动，并且沿着UV灯12长度方向以大体上层流的形式流动，这意味着在垂直于UV灯的方向上少有(如果有的话)流体运动。换句话说，反应室内的流体层倾向于在流体沿着反应室的整个长度运动时保持距离UV灯的相对距离。因此，靠近外壁14的流体层倾向于保留在靠近外壁的地方，而靠近内壁16的流体层倾向于保留在靠近内壁的地方。另外，与限制层流的一般情况相同，靠近反应室内壁和外壁的流体边界层比所述壁中间的流体层的运动速度更慢，如图1中的速度曲线箭头21所示。因此，边界层中的流体在反应室中的停留时间比流体流的中间层中的流体在反应室中的停留时间更长。
曲线22表示反应室17中辐射或光照强度随距离UV灯12的距离的变化。紧靠UV灯的起始强度较高，并且基本上是UV灯本身的固有的表面强度。不过，正如在上文详细讨论过的，随着距离灯的距离而变，光照强度迅速减弱，这是由多种因素造成的，包括辐射强度的天然负二次方定律和流体的光吸收特征。在距离UV灯某些阈值距离上，在图1中用23表示，光照强度等于“临界”强度，低于该强度的UV辐射水平不足以使流体中的病毒失活。该临界距离限定了“杀灭区”24的外部边界，在它里面可以完成病毒灭活，而在它外面的流体中的病毒基本上不受UV辐射的影响。因此，可以看出的是，采用通过反应室17的传统层状流体流，可以对杀灭区内的流体层进行消毒，而不能对通过反应器的杀灭区以外的流体层进行消毒。结果是用这种反应器降低病毒的含量受到了天然制约，这种制约是由以下事实造成的，即只有一部分流体受到了UV辐射的影响。
为了解决这一问题，已经开发出了薄膜反应器，其中，反应室本身的宽度等于或小于杀灭区的宽度。理论上讲，使用这种反应器，所有流体在通过该反应器时都必须在杀灭区内停留，并因此接受足够剂量的辐射以便实现消毒。不过，正如上文所述，这种薄膜反应器不能用适当大小的反应器放大到商业上可行的流体处理量。另外，即使在实践中可以进行放大，薄膜反应器仍然存在问题，这是因为流体流的基本层状特征和通过反应室宽度的流速分布的性质。更具体地讲，即使是在薄膜反应器中，靠近UV光源的流体层所接受的辐射剂量也显著高于反应室外侧边界的流体层中的辐射剂量。另外，由于限制层流的流速特征，靠近UV光源的流体层在反应室内的停留时间也长于反应室壁中间的流体层的停留时间。上述条件的结果是，靠近UV光源的流体层倾向于辐射过量，在多数情况下它会导致对诸如蛋白的需要成分的破坏。辐射过量增加了在流体中存在自由基的可能性，而自由基本身又进一步会破坏流体中的需要成分。尽管使用自由基清除剂通常被认为是解决这种问题的方案，但是这只是一种补救措施，而不是一种解决方案，并且降低了该消毒工艺的效率。
通过阅读上述背景技术，图2以简化示意形式表示本发明的用于解决和消除困扰现有UV反应器，包括薄膜反应器的问题的独特方法。本发明如图2所示，对于简化UV反应器31来说，它具有轴向延伸的UV灯32，它适合在预定的频率波段内发出紫外线辐射。在所述优选实施方案中，灯32发出UVC辐射；就是说波长为大约180-320nm的辐射，或更优选为大约225-290nm的辐射，最优选大约254nm。之所以优选UVC辐射，是因为它倾向于对被处理的流体中的诸如蛋白的需要的成分产生较少的破坏作用，同时又保留了使流体中病毒和其他目标微生物失活的足够能量。不过，还可以使用其他类型的UV辐射，如UVA和UVB，这些方案也属于本发明的范围。
UV灯32是沿着大体上为管状的外壳33的中轴安装的，所述外壳具有一个外壁34和一个内壁36，由它们限定并形成一个长的环状反应室37。很显然，外壳的内壁36对于UV辐射来说是透明的，以便来自灯32的UV光能照射到反应室37中。通过合适的泵(未示出)将要处理的诸如生物学流体的流体泵送或以其他方式通过环状反应室37运动，以便使所述流体从反应室的底部向顶部运动(图1所示实施方案)，在这里，它通过出口(未示出)流出反应室。一般来说，当流体通过反应室37并且沿着UV灯32的长度方向运动时，由来自UV光源的UV辐射对它进行辐射，以便使流体中所包含的诸如病毒的微生物失活。
如上文所述，失活或杀灭区38是沿着反应室的内壁36形成的。杀灭区的宽度是由多种因素确定的，包括UV灯的强度，流体的组成和光学特征，以及其他因素；不过一般来说，杀灭区内的UV辐射强度高于能有效杀灭流体内的微生物所需要的阈值。在杀灭区38以外，辐射强度一般太低，以至于不能有效灭活，并且这也正是在过去导致开发出上述薄膜反应器的现象。
正如所预料的，在本发明的方法中，要处理的流体沿着反应室37的长度方向在一级流体流39中移动，并因此沿着UV灯32的表面移动。不过，与现有方法不同，在所述流体内形成了循环的二级流体流41，并且该流体流叠加在一级流体流39之上。循环的二级流体流41优选相对UV灯的表面大体上是径向的或垂直方向的。因此，当流体大体上沿着一级流体流39的方向沿UV灯运动时，它同样从外壁34重复向反应室的内壁36运动，并再次返回循环的二级流体流41。结果，所述流体反复从反应室的杀灭区38以外的部分移动到并且通过杀灭区38，到达反应室的内壁36，并因此离开所述内壁，通过杀灭区返回，并且回到杀灭区以外的部分。
假设一下，夹带在流体中的一个流体滴或颗粒流过所述反应室。所述流体滴可能含有诸如病毒的不需要的微生物，还含有诸如蛋白的需要成分。当所述流体滴大体上沿反应室的长度方向在一级流体流39的方向上运动时，它也能重复循环，使叠加在一级流体流之上的二级流体流首先通过杀灭区边界，在这里它接受所述阈值辐射强度，然后通过杀灭区38，在这里它接受逐渐增强的辐射强度，直到它到达反应室的内壁37，在这里它接受最大辐射强度。所述假设的流体滴继续随着二级流体流从所述内壁出发运动，离开内壁36，并且通过杀灭区38返回，接受逐渐减弱的辐射强度，直到它离开杀灭区并且进入反应室中位于杀灭区以外的失活区。
通过以上说明本领域技术人员可以理解的是，在通过杀灭区的每一次循环中，假设的流体滴会经历一个平均的UV辐射强度或剂量，该剂量大于位于杀灭区38边界处的阈值强度，并且小于位于杀灭区内壁36处的最大强度。因此，所述流体滴在反应室中停留期间所“遇到的”总辐射大体上等于每一次循环所接受的平均辐射乘以在循环的二级流体流41中重复循环的次数。其优点是，每一个流体滴，或者换句话说，流体的整个体积在通过反应室时会经受稳定的平均剂量的UV辐射。另外，通过控制UV灯32的强度可以比较容易地控制剂量本身，UV灯32的强度会影响杀灭区的宽度，以及一级流体流39和叠加在它上面的循环的二级流体流41的特征。因此，整个流体不仅会接受稳定的平均剂量的辐射，而且所述剂量可以控制并且可以调整，以便获得到不需要的微生物最佳灭活效果，同时尽可能保持流体中需要成分的完整性。
图2所示的本发明的方法与上文所述现有层流UV反应器中的方法显著不同，靠近反应室内壁的流体层倾向于辐射过量，导致对需要成分的不希望的破坏，并且产生自由基，而距离反应室内壁最远的流体层倾向于辐射不足，导致对微生物的灭活率较低。因此，已经发现，采用本发明的方法，可以获得并且稳定地保持高的灭活率，对生物学流体中病毒的灭活率要高出4个数量级或更高。另外，取得这种水平的灭活，不需要向流体中添加自由基清除剂。这是因为在实施本发明的方法时产生了较少的自由基，因为没有流体部分会像在现有UV反应器中那样受到过量辐射。最后，值得一提的是，由于本发明方法的循环的二级流体流重复进入并且离开杀灭区，而与反应室的总体宽度无关，以前在开发薄膜反应器时所出现的限制因素就不存在了。因此，用于实施本发明的反应器中反应室可以明显宽于杀灭区本身的厚度，使得这种反应器能够方便地放大到商业化生产规模，同时保持反应器具有适当的大小。因此，可以看出的是，本发明相对现有UV灭活方法和装置而言具有很多显著优点。
下面将通过可用于实施本发明的若干种的典型的反应器设计对本发明的方法进行说明，正如在上文所大体上披露过的。不过，应当理解的是，本发明并不局限于或者受所述反应器设计的限制，相反，提供这些设计是为了便于更好地理解本发明，并且提供对实施本发明的可行的说明。就此而言，德国专利申请流水号—所披露的内容被以全文形式收作本文参考。
图3-5表示用于实施本发明方法的转动搅拌反应器。该反应器包括一个轴向安装的长形UV灯46，该灯安装在一个玻璃罩或内壳47中。用一个管状外壳48包围所述玻璃罩47，并且在所述管状外壳的内壁和所述玻璃罩之间形成流体可以通过它流动的反应室49。在所述外壳的顶部末端通过顶部盖子64和相关的O形环62加盖并密封，并且在其底部末端通过一个底部盖子52和相关的O形环62加盖并密封。一个入口59与反应室49的底部连通，用于将流体导入反应室，并且一个出口61与反应室的顶部连通，用于排出其中的流体。
旋转锚定的搅拌器51安装在反应室内，环绕玻璃罩47，该搅拌器由大约4-大约10个，优选大约8个环绕玻璃罩47的叶片组成。所述锚式搅拌器51的上部末端可旋转地轴颈连接在套筒轴承65中，并且其下部末端可旋转地支撑在搅拌器轴54上并且位于该轴的中央，搅拌器轴止于锥形向心顶端53。所述向心顶端53座放并保持在底部盖子52的底部上的合适形状的凹陷中，以便所述锚式搅拌器能够以这种方式绕玻璃罩47旋转：该搅拌器的叶片在反应室49内反复环绕所述玻璃罩。
将一个沿直径方向延伸的磁性耦合臂57连接在搅拌器轴上，并且它适合与磁力驱动装置58的磁耦合器磁性耦合。可以理解的是，启动磁力驱动装置58会导致锚式搅拌器51在反应室49中旋转。在玻璃罩47的底部伸出一个定心销56，并且安装在锚式搅拌器51底部55上的相应的座中，以便保持玻璃罩相对锚式搅拌器的居中定位，并且保持在搅拌器叶片和玻璃罩表面之间具有较小的间隙。优选在外壳48的内壁周围安装一排向内延伸的断流器63，不过这些断流器并非是必需的。
图4表示将反应器44用于实施本发明的方法，通过入口59泵入要辐射的流体，并且通过出口61排出，沿着UV灯46的长度方向形成一级流体流66。因此，当流体沿着反应室49的长度方向向上流动时，它通过玻璃罩47接受UV辐射。与此同时，锚式搅拌器51旋转，它的叶片在玻璃罩47周围运动。所述搅拌器的运动形成了流体的循环的二级流体流67，该流体流的主要部分是沿垂直于UV灯47的方向运动的。已经证实断流器63能减弱二级流体流的倾向，以便形成切向分量，有利于更多的横向或径向流动。因此，所述流体随着一级流体流一起沿着反应室的长度方向向前运动时，在循环的二级流体流67中的流体重复流向并离开UV光源，以便实现上文所述的本发明的优点。搅拌器旋转速度、灯光强度、以及流速都是可以调整的，以便获得在反应器接受处理的特定流体的最佳辐射效果。
图6和7表示图3-5所示锚式搅拌器的另一种驱动机构。非密封的驱动机构71包括一个驱动外壳70，它形成一个内部筒状推进室75和一个外部环状通道78。有一排切向槽77连通外部通道78和推进器室75。入口73与外部通道78连通，并且它的取向能引导流体切向进入外部通道，如图所示。采用这种结构，流体环绕外部通道运动，并且大体上沿切线方向进入推进器室，正如图7中的箭头所示。
锚式搅拌器51的搅拌轴54的锥形末端位于驱动外壳70底部上的相应的凹陷中，以便该锚式搅拌器能够像上文所述的那样在反应器内旋转。有一排弧形叶片72从搅拌轴54上向外突出到推进器室75中，并且与推进器室一起构成推进器。
要处理的流体切向进入外部通道78，并且通过槽77，切向进入推进器室75，所述流体冲击叶片72，由此使轴54作旋转运动，并因此导致锚式搅拌器51旋转。由于流体本身的运动导致了锚式搅拌器的旋转，因此不需要额外的驱动机构，如图3所示的磁力驱动装置。当所述流体离开推进器室并且进入和通过该反应器的反应室时，旋转的锚式搅拌器形成了叠加在一级流体流之上的循环的二级流体流，正如上文结合图3和4所述。
图8和9表示可用于实施本发明方法的UV反应器的另一种实施方案。通过UV透明的(优选石英)螺旋缠绕的流通管82包围长形UV灯81，由所述管形成多个独立的卷绕86。螺旋缠绕的管82的底部末端止于入口83，该入口与管82的下端连通，而其上端止于出口孔84，该出口与管82的上部末端连通。如图8中的箭头所示，将要处理的流体泵入入口83，并因此通过环绕UV灯81的螺旋缠绕的管82移动，在这里它接受来自UV灯的UV辐射。
正如从图9中所看到的，管82的卷绕86被制成具有大体上为D形的截面，它具有靠近UV灯的大体为直线的或扁平的表面，和一个弧形外表面。当流体大体上沿一级流体流87的方向流过所述管时，表面张力、壁摩擦、和流体在所述管外部所必须通过的较大的距离组合在一起，导致了循环的二级流体流88的形成，它又被称为所述管内的Dean涡旋。所述循环的二级流体流88通常是垂直于一级流体流方向的，并且叠加在一级流体流之上，因此，其方向大体上垂直于UV灯81。
因此，根据本发明的方法，当流体沿UV灯表面，沿一级流体流方向移动时，循环的二级流体流将所述流体带向UV光源并离开UV光源，它具有上文所述的很多优点。很显然，图8和9所示反应器结构的一个优点是它不包括移动部件或驱动机构。在需要的时候，通过控制流体的粘度，螺旋缠绕管82的尺寸，以及通过该管的流体的流速可以分别控制一级和二级流体流87和88的特征，并因此控制所述流体所接受的UV辐射剂量。
图10和11表示类似于图8和9的UV反应器设计，不过反应器的螺旋缠绕的流体管具有大体上为矩形的截面而不是D形截面。将长形UV灯91安装在形成多个独立的卷绕93的螺旋缠绕的石英管92中，并且由该石英管包围。入口94与流体管92的下部末端连通，而出口96与流体管92的上部末端连通。将要处理的流体泵送到所述入口中，并且通过螺旋缠绕的管92移动，并因此以螺旋方式沿着UV灯表面沿一级流体流97的方向运动(图11)，并且接受UV辐射。
就图8和9的实施方案来说，表面张力、摩擦、和在管92内的路径长度梯度组合在一起产生了Dean涡旋，这种涡旋本身表现为叠加在一级流体流97之上的循环的二级流体流98。循环的二级流体流98的流动方向大体上垂直于UV灯，因此根据本发明的方法将流体带向UV灯并离开UV灯，并且具有本发明的上述优点。同样，可以通过控制流体特征、灯光强度、以及通过反应器的流速控制辐射剂量。
图12和13表示可用于实施本发明方法的另一种UV反应器设计。反应器100包括一个安装在管状石英(或其他UV光可以通过的材料)内部管102中的长形UV灯101。由一个外壳103包围石英管102，并且与它结合，形成沿UV灯101的长度方向延伸的反应室102。在外壳103的上部末端加有一个上部盖子106，在其下部末端加有一个底部盖子108，用合适的O形密封圈107将每一个盖子密封在外壳103和石英管102上。
对外壳103的内表面进行机械加工，以便形成大体上为螺旋形的通道109，该螺旋通道从反应器的底部到顶部连续的螺旋缠绕在石英管102周围。螺旋通道接近石英管102，但不与它接合，并因此在螺旋通道的每一个螺旋和石英管102之间形成一系列较窄的通道111。入口112在反应器底部与反应室104连通，而出口113在反应器顶部与反应室104连通。
在用于实施本发明的方法时，通过入口将要处理的流体泵入反应器，并且大体上绕所述螺旋通道以一级流体流114的形式沿UV灯表面流动。一级流体流的这种运动以Dean涡旋形式产生了循环的二级流体流116，这种二级流体流是在D形通道中流体动力学相互作用的结果。循环的二级流体流116叠加在一级流体流114之上，并且按照本发明的方法将流体带向UV光源并离开UV光源。
与此同时，间隙111使得少量流体以自由喷射的流体流116的形式沿反应器长度方向纵向流动(图13)。所述自由射流116中的流体几乎沿垂直方向喷射在所述螺旋一级流体流114上。两种流体流之间的相互作用导致了二级流体流116的循环运动的加强，它是由相互作用的流体流所产生的流体动力作用的结果。反过来，它又会导致在流体通过该反应器运动时进行改善了的和更均匀的辐射。可以通过控制螺旋通道的尺寸，间隙111的尺寸，流体的粘度，灯101的强度和通过反应器的流体流速，调节并控制UV辐射剂量。
图14和15表示可用于实施本发明方法的UV反应器的另一种实施方案。反应器119在某些方面类似于图12和13的反应器，包括一个由石英管122包围的长形UV灯121。由一个外壳123包围石英管122，并且与它结合，形成沿UV灯122的长度方向延伸的反应室124。在所述外壳的顶部末端加盖一个顶部盖子126，而在其底部末端加盖一个底部盖子127，每一个盖子通过合适的O形环128与所述外壳和石英管密封。入口129与反应室的底部连通，而一个出口与反应室的顶部末端连通。
在外壳123的内壁上机械加工或以其他方式形成一系列大体上为环状的通道132，这些通道通过向内的突出部分135隔开。所述向内的突出部分135接近但不接触所述石英管，因此在通道132之间形成较窄的通道134。一排大体上为环形的挡板133从石英管122向外突出，每一个挡板位于一个相应的环状通道132内。
在用于实施本发明的方法时，将要处理的流体泵送到入口129中，并且沿着反应器119移动，从出口131中排出。如图15所示，流体大体上沿一级流体流136沿着UV灯的长度方向移动，并且通过间隙134，该间隙将流体流局限在靠近UV光源的部位。不过，当一级流体流遇到挡板133时，它被导向反应室的外面，到达远离UV光源的部位。在挡板133的另一侧，一级流体流被再次导向返回UV光源，然后流过下一个间隙134到达随后的通道和挡板组合。
因此，可以看出，一级流体流136本身重复流向并离开UV光源，以便获得本发明的优点。另外，一级流体流136在每一个反应室中的运动和位移产生了循环的二级流体流137，二级流体流的方向大体上垂直于UV灯，并因此根据本发明的原理将所述流体带向UV光源和离开UV光源。因此，循环的二级流体流增强了本发明所特有的交叉混合，并且产生了本发明的优点。
图16和17表示可用于实施本发明方法的UV反应器的另一种实施方案。反应器140在很多方面类似于图14和15所示的反应器119，并且包括一个安装在石英管142内的长形UV灯141。由一个外壳143包围石英管142，并且与它结合，形成一个反应室148。在外壳顶部末端加盖一个顶部盖子144，并且在其底部末端加盖一个底部盖子146，每一个盖子通过合适的O形环147与所述外壳和石英管密封。流体入口153与反应室148的底部连通，出口154与反应室的顶部连通，以便分别输入和排出要处理的流体。
对外壳143的内壁进行机械加工或以其他方式形成一排大体上为环状的室149，这些室由相应的分隔部分151隔离。分隔部分向石英管142方向延伸，但不接合石英管，以便在分隔部分和石英管之间形成较窄的通道152。在使用时，通过入口153泵入要处理的流体，并且沿着UV灯的长度方向向上运动，以便通过出口154排出。如图17所示，一级流体流156中的流体通过通道152运动，并且沿着UV灯142的长度方向运动。一级流体流中的流体通过一系列环状通道149的运动产生了涡旋，由此在每一个环状室中产生了叠加在一级流体流之上的二级流体流157。循环的二级流体流的方向大体上垂直于UV灯，以便随着二级流体流运动的流体根据本发明的方法重复流向UV灯并离开UV灯。其结果同样是对流体的整个体积提供均匀和稳定的辐射，具有上文所详细讨论的本发明的所有优点。
下面将结合各种实施例对本发明作进一步的说明和表征，这些实施例是本发明人所进行的实验和临床试验。应当理解的是，在所述实施例中所提供的技术和数据不是用于限定目的的，而是为了更好地理解和更全面的理解，以及能够实施本发明所披露的方法。可以对本文所提供的例子进行多种改进，并且可以进行下面没有讨论过的其他实验，所有这些都属于本发明的范围。
例1
通过UV辐射使病毒颗粒失活的方法中的关键参数
通过UVC辐射使病毒失活的目的是使大量的病毒失活，而又不破坏感兴趣的蛋白或功能。为了实现这一目的，发现两种参数是关键的：即流体中的蛋白浓度和UV能量密度。能量密度取决于UV辐射器的物理结构，因为内部流动特征显著影响悬浮液中任何特定蛋白分子或病毒颗粒所接受到的UV光数量。
由于蛋白质能吸收UV范围内的光线，高的蛋白浓度可用于保护目标蛋白群体免受UVC破坏。不过，高蛋白浓度同样能保护病毒。因此，必须在各种蛋白浓度下单独评估蛋白完整性和病毒失活，然后选择一种蛋白浓度用于所述灭活方法，该浓度能最大限度地保护靶蛋白的完整性，并且能减少病毒。
因此，如图18中的图表A所示，UVC引起的效力减弱是作为蛋白浓度的函数测定的。UVC引起的效力减弱在12.5毫克/毫升α1蛋白酶抑制剂的浓度下最低，不过在7.0、5.0和4.0毫克/毫升的蛋白浓度下提高。对效力的最大影响出现在2.5毫克/毫升的最低蛋白浓度下。相反，如图9B所示，病毒感染力最小的减弱出现在12.5毫克/毫升的最高α1蛋白酶抑制剂浓度下，而最高水平的失活作用出现在2.5毫克/毫升的最低浓度下。根据上述数据，将5毫克/毫升的α1蛋白酶抑制剂用于UVC灭活，将它作为可接受的蛋白效力和良好的病毒灭活作用的折衷方案。
模型病毒研究
病毒原种。将猪细小病毒(PPV)田纳西菌株——一种无外被的单链DNA病毒——作为人细小病毒B19的模型用于所述研究。已经证实该病毒对若干种方法的灭活作用具有抗性，包括巴斯德消毒和干燥加热。
病毒原种是通过感染猪睾丸(PT)细胞制备的。通过以下方法繁殖病毒：以低感染复数感染PT细胞的亚铺满单层，添加繁殖培养基，然后在37℃下，在5％二氧化碳中培养所述细胞，直到出现晚期细胞病理学症状。病毒繁殖培养基包括最低必需培养基，补充了7.5％胎牛血清和NHG的Earle’s盐。添加NHG是为了预防污染，并且提供该细胞系所需要的其他培养基，它包括0.1mM非必需氨基酸，10mM HEPES(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N-[2-乙磺酸]，0.05毫克/毫升庆大霉素和两性霉素B(2.5毫克/毫升两性霉素B)。通过冻融法破坏受感染的细胞，并且将细胞裂解液在大约-70℃待用。用于每一个实验的病毒是通过以下方法制备的：将所述病毒感染的细胞裂解液解冻，低速(4000×g)离心，以便除去细胞碎片，并且收集澄清的上清液。
病毒测定。
由UVC进行的病毒灭活是通过在96孔微量滴定板中进行终点稀释测定的，所述平板是用PT细胞接种的，并且使用含有7.5％FBS和NHG的MEM。病毒是使用测试样品或正对照在Hank’s平衡的盐溶液(HBSS)中的系列1/2对数稀释液稀释的。正对照包括相同数量的病毒，将它用作病毒混入物。未混入的HBSS用作负对照。用每一种稀释液接种96孔微量滴定板上的8个孔。在37℃下在5％二氧化碳中培养7天之后，对细胞病理学进行评分。通过Spearman和Karber的方法(Cavalli-Sfprza，L.生物计量学，生物学和医学统计基础，GustavFischer Verlag Stuttgart，1974，p.171-173)将结果转化成效价(每毫升的对数中期组织培养感染剂量；TCID50/毫升)。
测定了多种病毒的相对失活易感程度。
表1.具有各种基因组大小和核酸类型的病毒的灭活。D4被定义为将病毒减毒或灭活4个对数数量级所需要的UV剂量。
病素 基因组大小 基因组类型 外被 D4(焦耳/平方厘米)
PPV 5kb DNA 无 0.19
SV-40 5kbp DNA 无 0.14
polio 7.7kb RNA 无 1.125
HAV 7.5kb RNA 无 2.25
FIV 10kb RNA 有
Sindbis 11.3kb RNA 有 1.125
BVDV 12kb RNA 有 2.25
Reo 23.5kbp RNA 无 2.25
Adeno 36kbp DNA 无 9
PRV 150kbp RNA 有 9
如表1所示，本发明的方法能以比其他病毒小的能量密度灭活PPV，不过，在接受0.014-9.0焦耳/平方厘米范围内的能量密度时，所有病毒都能灭活至少4个数量级。另外，病毒的基因组越小，有效能量密度值通常也越小。
例2
蛋白完整性
在接受UVC处理之后，通过评估有关分子的聚合和断裂程度，评估免疫球蛋白完整性的保持程度。这一目的是通过使用TSK-G3000(Toso-Baas)柱和0.91摩尔磷酸氢二钠，pH5.2-0.2摩尔氯化钠缓冲液通过大小排阻HPLC完成的。免疫球蛋白的完整性被表示为单体蛋白的面积百分比。
对于α1PI来说，蛋白完整性是通过测定所述酶抑制猪弹性蛋白酶的能力评估的。蛋白完整性被表示为在UVC处理之前所述活性的百分比。
IGIV中PPV的灭活
用水将预先制备的IGIV稀释到0.8％，调整到pH4.2，并且用PPV混入到10％。为了评估UVC处理对蛋白完整性的影响，使用未混入过的IGIV溶液。用一台蠕动泵将IGIV溶液泵送通过管状UV反应器，调整到每分钟输送100毫升。通过所述装置泵送蛋白溶液，并且通过搅拌含有所述样品的容器进行再循环。让蛋白溶液通过整个组件再循环5，10，15，30和60分钟，分别相当于2.8，5.6，8.4，16.9和33.8焦耳/平方厘米的能量密度。在这种情况下，能量密度被定义为平均停留时间(反应器体积除以体积流速)乘以最接近UV光源的反应室表面的UV光照强度(它可能是环绕UV灯的石英套管的表面)。为了进行这种计算，假设理想的塞状流。如图19所示，在再循环5分钟之后，观察到了PPV减少了4个对数值，并且到30分钟观察到了7个对数值以上的灭活作用。在UVC处理60分钟之后，保留了95％的单体IgG。
例3
在α1蛋白酶抑制剂中对PPV灭活
用20mM磷酸钠，pH7.0和100mM氯化钠将α1蛋白酶抑制剂(α1PI)稀释到5毫克/毫升，并且在例1所使用的相同装置中进行UVC处理。不过，在本实验中，泵送所述溶液通过所述装置一次，流速为25-1200毫升/分钟，所得到的能量密度为0.19-18焦耳/平方厘米。
为了评估病毒的减少，用PPV将蛋白溶液混入到10％，并且评估蛋白完整性，未混入过的溶液用UVC处理。从图20中可以看出，在超过0.6焦耳/平方厘米的能量密度时，至少使PPV失活4个对数值。从表2中也可以看出，在较高的能量密度下，PPV降低到低于可检测的水平；观察到了由于混入病毒的起始效价的改变而导致的对数减少的波动。在接受低于或等于2.3焦耳/平方厘米的能量密度之后，α1PI活性的至少95％可以保留。
表2
能量密度(J/cm2) Log10 PPV减少   起始α1PI活性％
    18     4.2n＝1     76.2n＝1
    9     4.8±0.9n＝4     87.6±2.1n＝4
    4.5     5.3±0.4n＝5     91.9±4.5n＝7
    2.3     5.4±0.1n＝4     96.5±1.2n＝2
    1.5     5.4±0.1n＝3     96.7±3.4n＝3
    1.1     5.2±0.1n＝3     100n＝1
    1.0     4.7±0.4n＝2     100.0±0.0n＝2
    0.8     4.6±0.4n＝2     98.9±1.1n＝2
    0.6     3.6n＝1     ND
    0.5     2.9±0.4n＝2     ND
    0.38     2.6n＝1     ND
    0.3     2.6n＝1     ND
    0.49     2.1n＝1     ND
例4
在α1蛋白酶抑制剂中灭活PPV
在第二种类型的管状反应器中已经用20mM磷酸钠，pH7.0，100mM氯化钠稀释到5毫克/毫升的α1PI溶液进行UVC处理，其中，入口和出口是偏置的。由此产生了一种主要为切向方向的流动方式，不过它还包括径向分量，以便在反应器中环流(切向流动反应器)。为了评估病毒的减少，用PPV将蛋白溶液混入到10％。图21所示的数据表明，在该反应器中，可以以比例10和11中所使用的管状反应器中更低的能量密度使PPV失活4个对数值。在低于或等于2焦耳/平方厘米的能量密度下，观察到了至少95％的起始α1PI活性。由于在所有实验中使用相同的UV灯和相同的光照强度，这表明流体动力学条件(混合)得到改善，即在一级流体流中引起了循环的二级流体流，缩短了蛋白溶液在反应器中的总的停留时间，该时间是获得适当的病毒灭活所必须的。
例5
曲线A-在5毫克/毫升的α1蛋白酶抑制剂的溶液中对数PPV减少在三种不同的管状反应器中随能量密度的变化。
曲线A表示评估在三种不同的反应器设计中，猪细小病毒(PPV)在5毫克/毫升的α1蛋白酶抑制剂溶液中的灭活作用的研究结果。可以看出，在一种类似于图1所示的现有反应器的简单的管状反应器中，在大约0.7焦耳/平方厘米的能量密度下，实现了病毒减少四个对数值的阈值。改善了的液体动力学条件，特别是在具有切向流特征的反应器和具有螺旋缠绕反应室的反应器(参见图8)中径向流动分量的增加，导致了对血浆溶液消毒所需要的UV光线能量的显著降低。以上结果表明，在具有切向入口和出口的管状反应器中，在大约0.15焦耳/平方厘米的条件下可以获得PPV失活的四个对数值。在具有螺旋缠绕反应室的反应器中，低于0.1焦耳/平方厘米就足以使PPV失活四个对数值。应当指出的是，4.5-5的对数减少值接近病毒特定的检测极限，而实际病毒减少可能更高。
以上结果与用UV光敏感物质取代病毒所获得的结果吻合。在这种场合下，按照Rahn所披露的方法(Rahn，R.O.；光化学和光生物学58，1993，6，874-880，同上，66，1997，4，450-455)使用UV光引起的由碘离子形成的三价碘离子。在这里，将碘化钾用作UV光敏感成分，以便在254nm波长下测定UV光照强度，输送到在曲线A中所使用的三种反应器中的反应介质中。将所测定的光照强度与由UV灯泡所发出的光照强度进行比较，得到UV光输出。由于在特定条件下，UV光进入碘化钾溶液的深度非常小(低于1毫米)，基本上可以这样认为，碘的转化仅直接发生在包围UV灯的石英套管表面。因此，很显然，流体动力学条件，特别是由循环的二级流体流所导致的径向混合决定了光输出。在曲线B中所示出的结果明确证实了这一点。与其他两种反应器相比，由于在具有螺旋缠绕反应室的反应器中可以发现具有最高光输出的良好的流体动力学条件。曲线B中的数据表明，径向混合，即循环的二级流体流的增强，随着流速的增加而加强。不过，在具有螺旋缠绕的反应室的反应器中，混合程度似乎为高于1000毫升/分钟的流速的水平。与简单的管状反应器相比，由于在具有切向入口和出口的反应器中径向混合稍好一些，光输出较高。
曲线B-作为三种不同管状反应器中流速函数的UV光输出
例6
曲线C表示评估在具有螺旋缠绕反应室的UV反应器中，在5毫克/毫升α1蛋白酶抑制剂的溶液中呼肠病毒3的灭活研究的结果。从该曲线可以看出，随着能量密度的提高，呼肠病毒失活作用提高，并且在大约0.15焦耳/平方厘米时达到对数减少为4的值。与此同时，蛋白活性没有受到破坏，不过，蛋白活性在高于0.15焦耳/平方厘米的能量密度下下降。0.1焦耳/平方厘米的能量密度值相当于1000毫升/分钟的流速。正如在图YYY中所示，在该装置和平台上，在超过1000毫升/分钟的流速下，混合明显达到极限。因此，进一步提高流速(降低能量密度)降低了病毒在反应器的杀灭区中的总体停留时间，并因此导致了病毒灭活作用的减弱。同时，蛋白活性随着流速的降低(能量密度增加)而下降。该实施例表明，存在一种最佳流速，在该流速下流体动力学条件适合确保适当的混合，不过，与此同时总体停留时间仍然高到足以有效杀死病毒，并保留足够高的蛋白活性。正如所证实的，该流速不仅取决于反应器设计和结构，而且还取决于病毒和蛋白特性及其相应的浓度，正如上文所披露的。因此，对于每一种特定系统来说，需要通过实验确定最佳流速。
曲线C-在具有螺旋缠绕反应室的反应器中，呼肠病毒的对数减少和α1蛋白酶抑制剂(5毫克/毫升)保留的蛋白活性
本文已经用优选实施方案、结构、方法、和举例形式对本发明进行了说明。不过，本领域技术人员可以理解的是，在不超出如权利要求书所限定的本发明的实质和范围的前提下，可以对所述说明性实施例进行多种补充、减少、和改进。

Claims (21)

1.一种用来自UV光源的紫外线辐射照射一种流体的方法，该方法包括以下步骤：
(a)让所述流体沿UV光源以一级流体流形式运动；和
(b)在所述流体内引起叠加在所述一级流体流之上的循环的二级流体流，所述循环的二级流体流使所述流体向所述UV光源运动并离开UV光源。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述流体是生物学流体，所述照射使所述生物学流体中的微生物失活。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述微生物是病毒。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述流体是食品流体。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述UV光源是至少一个长形UV灯，而所述步骤(a)包括限定一个环绕UV灯的反应室，并且使所述流体以一级流体流形式沿该反应室运动。
6.如权利要求5所述的方法，其中，步骤(b)包括让一个搅拌器在所述反应室内运动。
7.如权利要求5所述的方法，其中，步骤(b)包括在所述反应室内设置不规则部分。
8.如权利要求7所述的方法，其中，在UV灯周围限定反应室的步骤包括用一个具有一个壁的外壳包围所述UV灯，在所述UV灯和所述外壳的壁之间限定反应室，并且，在反应室内设置不规则部分的步骤包括在所述外壳的壁上形成不规则部分。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述UV光源是长形UV灯，而步骤(a)包括在所述UV灯周围设置大体上为螺旋形的管状通路，并且使所述流体沿一级流体流方向运动通过所述管状通路，所述流体与该通路的相互作用引起了步骤(b)的循环的二级流体流。
10.一种使流体中的微生物失活的方法，该方法包括以下步骤：
(a)提供一个用于将紫外光照射到所述流体中的反应器，该反应器具有与至少一个流体入口和一个流体出口连接的反应室，以及一个紫外线辐射源；
(b)让所述流体以大体上沿所述紫外线辐射源的一级流体流形式运动通过所述反应室；和
(c)引起叠加在所述一级流体流之上的循环的二级流体流，所述二级流体流横截于所述紫外线辐射源定向。
11.如权利要求10所述的方法，其中，将所述反应室设置在紫外线辐射源周围。
12.如权利要求10所述的方法，其中，将所述紫外线辐射源设置在所述反应室周围。
13.如权利要求10所述的方法，其中，所述反应器的照射间隙是由一个外壳和一个内部管限定的环形管状间隙，并且其中具有一个纵向轴线。
14.如权利要求10所述的方法，其中，所述反应室是由管状通路形成的，并且，所述管状通路螺旋环绕在所述紫外线辐射源周围。
15.如权利要求10所述的方法，其中，所述反应室是在外部筒状壁和UV可透过的内部筒状壁之间限定的，在所述紫外线光源周围环绕着内部筒状壁。
16.如权利要求10所述的方法，其中，所述将要失活的微生物是病毒。
17.如权利要求10所述的方法，其中，所述紫外线辐射是UVC辐射。
18.如权利要求10所述的方法，其中，所述紫外线辐射的波长是大约254nm。
19.如权利要求16所述的方法，其中，所述流体接受低于大约30焦耳/平方厘米的病毒灭活。
20.如权利要求16所述的方法，其中，所述流体接受大约0.01焦耳/平方厘米-大约10焦耳/平方厘米的病毒灭活能量密度。
21.如权利要求16所述的方法，其中，所述流体接受大约0.02焦耳/平方厘米-大约5焦耳/平方厘米的病毒灭活能量密度。
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