CN1525855A - 治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法用口服的控释医药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯以及释出率控制赋形剂，治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法用口服的控释医药组合物，其特征在于所述组合物以受控方式释出卡维地洛，从而控制卡维地洛等离子体浓度，使得峰值等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比，以及卡维地洛的平均存留时间均在所述治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法所需的范围内。
Description
本发明涉及一种治疗与预防人类心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法用口服的控释医药组合物，以及制备该组合物的方法。
更具体地说，本发明涉及一种治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法用口服的控释医药组合物，该组合物以受控方式释出卡维地洛，从而控制卡维地洛等离子体浓度，使得峰值等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比，以及卡维地洛的平均存留时间均在所述治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法的所需范围内。
本发明还涉及一种在治疗与预防人类心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法中对卡维地洛的离子体浓度进行所需控制的方法，上述方法是给人口服上述控释医药组合物的方法。
这里所谓的心脏病与循环系统疾病是指高血压，充血性心力衰竭，心绞痛，左心室肥大，心律失常，心肌梗塞，反射性心动过速，局部缺血的心脏病，动脉粥样化症，高血压并发糖尿病、中风与肾衰竭。
发明背景
第4,503,067号美国专利所说明的卡维地洛，1-(9H-咔唑-4-苯氧基)-3-[[2-(2-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，是一种具有α1阻滞作用的、竞争性、非选择性的β-肾上腺素能阻滞剂。β-肾上腺素能阻滞作用能防止高血压中的反射性心动过速，α1阻滞作用能使血管舒张。β-肾上腺素能阻滞作用保留在S(-)对映体，而R(+)对映体具有α1阻滞作用。该药物用其外消旋混合物，这样两种对映体能共同发挥卡维地洛的医药作用。
卡维地洛是一种多功能新药，对治疗中、低程度高血压与充血性心力衰竭有用。该药物在大剂量服用时还是一种钙通道阻滞剂。卡维地洛的抗高血压效果主要是通过降低全部周边血管血压实现的，不会引起与其他抗高血压药物通常相随的心律的伴随性反射性变化。可能是因其减少氧自由基引发的脂质过氧化的抗氧化作用的缘故，卡维地洛还能明显减少梗塞的面积，从而能起到心脏保护作用。对于高血压，推荐的开始剂量为6.25毫克，一日两次，7-14天后如无不适则可增加至12.5毫克，一日两次，如无不适且必要时，这一剂量可进一步增加到25毫克，一日两次。一日的全部剂量不得超过50毫克。对于充血性心力衰竭，推荐的开始剂量为3.125毫克，一日两次，两周后如无不适则可增加至6.25毫克，一日两次。对体重低于85公斤的患者，最大推荐剂量为25毫克，一日两次，对体重高于85公斤的患者，最大推荐剂量为50毫克，一日两次。
卡维地洛口服后大量代谢，导致其绝对生物有效性低，为25％。卡维地洛的代谢主要是通过芳香环的氧化与葡糖醛酸化。氧化的代谢物又通过葡糖醛酸化与硫酸酯化共轭进一步代谢。苯酚环的脱甲基化与羟化产生了3种有β-阻滞作用的活性代谢物。活性代谢物的等离子体浓度约为卡维地洛的十分之一，其药效作用与卡维地洛类似。卡维地洛的控释，缓释配方可制得日服一次的配方，可延长卡维地洛作用的时间，因而提高药物的生物有效性。因此，配制出一种卡维地洛的改进的缓释组合物是有益的，改进的缓释可以是迟释、持续释出或控释。
医药治疗方面遇到的几种负面效果与经常在服药后数小时出现的等离子体浓度峰值有关。卡维地洛最初很快的释出率会造成很高的等离子体浓度峰值，从而造成很大的负面效果。另一方面，如卡维地洛从片剂释出过于缓慢，则不能完全吸收。在本发明中，峰值等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比在所需范围内。卡维地洛的最高等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比高表明控制不良，释出过快，而比例低则表明对释出进行了长期的控制。12.5毫克的小剂量如比率高还表明服药24小时后，卡维地洛的有效等离子体浓度也许就不存在了，而比率如太低，则表明卡维地洛的有效等离子体浓度根本就没有达到。另一方面，一种治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法用口服的控释医药组合物的最佳设计则要求该组合物能对等离子体浓度进行控制，使得平均存留时间(即药物在体内的平均时间)在治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法所需范围内。
专利合作条约国际申请WO9924017(‘017)要求保护一种含卡维地洛的口服药型片配方。其列举的系统包括3种不同的类型，第1种是含羟基丙基甲基纤维素以及卡波姆934P作为起控制作用的赋形剂的型片；第2种是以肠溶聚合物或受控释出聚合物被覆的直接释出芯部；第3种是以单硬脂酸甘油酯和双硬脂酸甘油酯被覆的药丸。该申请没有向发明所属技术领域的普通专业人员说明如何用合适的试验标准，如释出或溶解数据表来测试、优选组合物，如何对卡维地洛的等离子体浓度进行控制，使得峰值等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比以及卡维地洛的平均存留时间在治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法用口服的控释医药组合物的所需的范围内。
因此，需要有一种口服的控释卡维地洛医药组合物，该组合物以受控方式释出卡维地洛，从而控制卡维地洛等离子体浓度，使得峰值等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比，以及卡维地洛的平均存留时间均在治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法所需的范围内。从而，有可能开发出一种在治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法中对卡维地洛在人体内的离子体浓度进行控制的方法，上述方法是给人口服上述控释医药组合物的方法。现已发现，在治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法中，对卡维地洛在人体内的离子体浓度进行所需的控制，可以通过提供口服的控释卡维地洛医药组合物来实现，该组合物溶解数据如下：用美国药典1型装置，用0.1N HCl放置0-2小时，模拟肠液，pH6.8，放置2-12小时，于每分钟100转的转速下，
(a)2小时后释出的卡维地洛不大于50％；
(b)4小时后释出的卡维地洛不大于70％，较好的是在25％与70％之间，更好的是在30％与60％之间；
(c)8小时后释出的卡维地洛不大于90％，较好的是在50％与90％之间，更好的是在60％与80％之间；
(d)12小时后释出的卡维地洛不小于60％，较好的是不小于70％。
发明的目的
本发明的一个目的是提供一种治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法用的口服的控释医药组合物，该组合物含卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯以及释出率控制赋形剂，上述组合物能有控制地释出卡维地洛，从而控制卡维地洛等离子体的浓度，使得峰值等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比在在治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法所需的范围内，较好的是在25∶1到1∶1的范围内，更好的是在10∶1到3∶1的范围内，还要好的是在7∶1到4∶1的范围内；使得卡维地洛的平均存留时间均在治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法所需的范围内，最好在约10到24小时范围内，更好的是在15到20小时的范围内。
本发明还有一个目的是提供一种通过给人口服上述控释医药组合物，在治疗与预防人类心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法中对卡维地洛的离子体浓度进行所需控制的方法，
发明概要
本发明提供了一种治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法用口服的控释医药组合物，该组合物含卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯以及释出率控制赋形剂，上述组合物能有控制地释出卡维地洛，从而控制卡维地洛等离子体的浓度，使得峰值等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比在在治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法所需的范围内。
本发明的控释医药组合物含卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯以及医药上可接受的释出率控制赋形剂，使得卡维地洛能按下列数据表释出：用美国药典1型装置，在体外测试，用0.1N HCl放置0-2小时，模拟肠液，pH6.8，放置2-12小时，于每分钟100转的转速下，
(a)2小时后释出的卡维地洛不大于50％；
(b)4小时后释出的卡维地洛不大于70％，较好的是在25％与70％之间，更好的是在30％与60％之间；
(c)8小时后释出的卡维地洛不大于90％，较好的是在50％与90％之间，更好的是在60％与80％之间；
(d)12小时后释出的卡维地洛不小于60％，较好的是不小于70％。
本发明还涉及一种在治疗与预防人类心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法中对卡维地洛的离子体浓度进行所需控制的方法，上述方法是给人口服上述控释、含卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯以及释出率控制赋形剂医药组合物的方法，上述组合物释出卡维地洛的方式能使得峰值等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比，以及卡维地洛的平均存留时间在在治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法所需的范围内。
附图的简要说明
图1是表示在服用本发明一个实施例的含12.5毫克卡维地洛的口服控释医药组合物后，经时等离子体浓度同即释组合物等同剂量所得经时浓度对照的数据表。
发明的详细说明
在本发明的口服控释医药组合物中，卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯的用量可在相当于约5毫克到100毫克卡维地洛的范围内。具体地说，本发明的口服控释医药组合物含卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯的量可相当于12.5毫克，25毫克或50毫克的卡维地洛。
本发明的口服控释医药组合物能有控制地释出卡维地洛，从而控制卡维地洛等离子体的浓度，使得峰值等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比在25∶1到1∶1的范围内，更好的是在10∶1到3∶1的范围内，还要好的是在7∶1到4∶1的范围内。这里所说的口服可以是在有食物下，也可以在无食物下，即空腹或进食后，服用组合物。
本发明的口服控释医药组合物将卡维地洛在体内的平均存留时间提高到10到24小时的范围内，更好的是在15到20小时的范围内。与即释组合物相比，平均存留时间提高了3至4倍。与即释组合物相比，卡维地洛的半衰期延长了2至4倍。
本发明的控释医药组合物含卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯以及释出率控制赋形剂，使得卡维地洛能按下列溶解数据表释出：用美国药典1型装置测试，用0.1N HCl放置0-2小时，模拟肠液，pH6.8，放置2-12小时，于每分钟100转的转速下，
(a)2小时后释出的卡维地洛不大于50％；
(b)4小时后释出的卡维地洛不大于70％；
(c)8小时后释出的卡维地洛不大于90％；
(d)12小时后释出的卡维地洛不小于60％。
更具体地说，本发明提供的控释医药组合物含卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯以及释出率控制赋形剂，使得卡维地洛能按下列溶解数据表释出：用美国药典1型装置测试，用0.1N HCl放置0-2小时，模拟肠液，pH6.8，放置2-12小时，于每分钟100转的转速下，
(a)2小时后释出的卡维地洛不大于50％；
(b)4小时后释出的卡维地洛在25％与70％之间；
(c)8小时后释出的卡维地洛在50％与90％之间；
(d)12小时后释出的卡维地洛不小于70％。
更进一步具体地说，本发明提供的控释医药组合物含卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯以及释出率控制赋形剂，使得卡维地洛能按下列溶解数据表释出：用美国药典1型装置测试，用0.1N HCl放置0-2小时，模拟肠液，pH6.8，放置2-12小时，于每分钟100转的转速下，
(a)2小时后释出的卡维地洛不大于50％；
(b)4小时后释出的卡维地洛在30％与60％之间；
(c)8小时后释出的卡维地洛在60％与80％之间；
(d)12小时后释出的卡维地洛不小于70％。
控制释出率的赋形剂可以是能降低成药药物释出率的任何材料。通常，释出率控制赋形剂为聚合物或脂肪类化合物或其混合物，它还可以包括离子交换树脂。可用于本发明的释出率控制聚合物的例子有，但不限于：
纤维素醚，如甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基乙基纤维素(HPEC)，羧甲基纤维素(CMC)，交联羧甲基纤维素及其碱盐，乙基羟基纤维素(EHEC)，羟乙基甲基纤维素(HEMC)，恐水改性的羟乙基纤维素(HMHEC)，疏水变性乙基羟基纤维素(HMEHEC)，羧甲基羟乙基纤维素(CMHEC)，羧甲基疏水变性羟乙基纤维素(CMHMHEC)等等；
乙烯基吡咯烷酮聚合物，如交联聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮共聚物和乙烯基醋酸盐；
亚烷基氧化物均聚物，如聚丙烯氧化物，最好是乙烯氧化物均聚物
超粉碎的聚合物，如交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基钠纤维素，羧甲基纤维素淀粉，羧甲基钠纤维素淀粉，异丁烯酸钾双乙基苯共聚物，聚乙烯醇，直链淀粉，交联直链淀粉、淀粉衍生物、微晶质纤维素和纤维素衍生物、α-，β-与γ-环状糊精和糊精衍生物，如交联的羧甲基纤维素。
植物、动物、矿物或合成胶，如(i)从海洋植物获得的琼脂，藻酸盐，角叉菜，帚叉藻聚糖胶，(ii)从地面植物获得的瓜尔豆胶，阿拉伯胶，黄芪胶，刺梧桐胶，，芙蓉角胶，果胶，(iii)微生物多聚糖，如葡聚糖，欄胶，鼠李胶，黄原胶，以及(iv)合成或半合成胶，如丙烯乙二醇藻酸盐，羟丙基瓜尔豆胶，与改性淀粉，如淀粉乙醇酸钠盐等等；
丙烯酸聚合物，如商品名为卡波(Carbopol)的交联聚合物，或以商品名欧特拉吉(Eudragit)，特别是以欧特拉吉RS(EudragitRS)和欧特拉吉RL(EudragitRL)销售的丙烯酸盐均聚物和共聚物，或异丁烯酸单体，例如聚异丁烯酸酯。
可以在本发明中用作释出率控制赋形剂的脂肪类化合物的例子包括各种蜡，如易消化的长链(C8-C50，特别是C12-C40)，取代或未取代的碳氢化合物，如脂肪酸，脂肪酒精，脂肪酸甘油基酯类，矿物油和菜以及蜡。最好是熔点在25℃与90℃之间的碳氢化合物。在这些长链碳氢化合物材料中，最好的是脂肪(脂肪族)酒精。
在本发明的一个实施例中，释出率控制赋形剂是一种亲水膨胀的聚合物。在优选实施例中，该亲水膨胀聚合物为聚乙烯氧化物。聚乙烯氧化物是乙烯氧化物的非离子均聚物，含2000至100,000多重覆的氧乙烯基团。聚乙烯氧化物分子量在100,000道尔顿和7,000,000道尔顿之间。商业上可从联合碳化公司购得，商品名波利奥克斯(Polyox.)。在本发明的更佳的实施例中，使用了分子量等级比较高(分子量为3,000,000道尔顿到7,000,000道尔顿)的聚乙烯氧化物，如平均分子量在5,000,000道尔顿的波利奥克斯WSR(PolyoxWSR)凝结剂来延迟、维持、控制药物的释出。该聚合物与使用环境中的含水流体接触后会膨胀，形成亲水性凝胶型片。该型片随时间而膨胀，使药物按所用聚合物的浓度与等级以一定的速率扩散。在一个更好的实施例中，采用了浓度为片剂重量约20％至60％的波利奥克斯WSR(PolyoxWSR)凝结剂作为膨胀剂。
该实施例的医药组合物还可以包含各种医药上可接受的赋形剂，例如抽吸剂，如微晶纤维素；分散剂，如淀粉，纤维素衍生物，胶，交联聚合物等；粘合剂，如淀粉，凝胶，糖，纤维素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂，如滑石，硬脂酸镁，二氧化硅胶，聚乙二醇以及它们的混合物。
在本发明的一个实施例中，用微晶纤维素作为抽吸剂。微晶纤维素分散于亲水膨胀聚合物，最好是聚乙烯氧化物的型片中。
本发明的口服控释医药组合物可以有型片配方，被覆组合物，离子交换组合物，由被覆了半渗透膜药芯构成的的渗透系统，以及其他各种普通技术人员已知的控释组合物等形式。
本发明的型片配方包括由卡维地洛构成的药芯，以及较好是亲水膨胀聚合物，更好是聚乙烯氧化物，还要好的是分子量为5,000,000道尔顿的聚乙烯氧化物构成的释出率控制赋形剂。
卡维地洛控释被覆组合物的制法是用释出率控制赋形剂，以普通专业人员公知的方法被覆含药物的药芯。卡维地洛控释渗透系统包括一个含药物与其他医药上可接受的赋形剂的药芯，被覆着半渗透膜，该膜上有孔，可在一定的时间内有控制地释出卡维地洛。
含释出率赋形剂的型片配方可以用将卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯与释出率赋形剂混合的方法制得。控释医药组合物还可以用释出率控制赋形剂被覆卡维地洛的粒子、片剂、药丸或药品制得，赋形剂有如硬化凝胶，甲基纤维素，乙基纤维素，异丁烯酸酯，如异丁烯酸阴离子聚合物与带羧基的异丁烯酸酯，带二甲基氨基乙醇铵基的阳离子聚合物，带与羧甲基钠纤维素结合的四价铵基的丙烯酸与异丁烯酸酯共聚物，带四价铵基的丙烯酸与异丁烯酸酯共聚物等等，商品名为欧特拉吉(Eudragit)，例如欧特拉吉RS(EudragitRS)，欧特拉吉RL(EudragitRL)，欧特拉吉L(EudragitL)，欧特拉吉E(EudragitE)，欧特拉吉S(EudragitS)，欧特拉吉RD(EudragitRD)等等，羟基乙基纤维素，虫胶，各种蜡等等。
在本发明的一个实施例中，口服的控释卡维地洛医药组合物是一种片剂，含卡维地洛，一种用作释出率控制赋形剂的膨胀剂以及其他医药上可接受的赋形剂。本实施例可用的膨胀剂可以从上述释出率控制赋形剂，如纤维素醚，聚乙烯吡咯烷酮，亚烷基氧化物均聚物，超粉碎的聚合物，天然胶以及丙烯酸聚合物。
在本发明的另一个实施例中，口服的控释卡维地洛医药组合物是一种口服渗透控制药物输送系统，包括含卡维地洛，以及含一种或几种可膨胀的亲水聚合物、诱导渗透用的水溶性化合物与其他医药赋形剂的聚合物膨胀剂的药芯，药芯被有释出卡维地洛的通道的半渗透膜包裹。本实施例可用的可膨胀的亲水聚合物包括纤维素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮聚合物，如交联聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮共聚物与聚乙烯醋酸酯，以及天然与合成胶。在本实施例中，最好用药芯重量的约5％到10％的黄原胶，交联羧甲基钠纤维素作为聚合物膨胀剂。所用的诱导渗透用的水溶性化合物可以包括一种或几种在药典，如美国药典，以及在雷明顿(Remington)所著“医药科学与实践”(第20版；里平科·威廉斯与维尔京斯出版社，费城(2000))中所说的医药上可接受，药理学上惰性的水溶性化合物，其用量为药芯重量的约10％到50％。可将一种或几种醋酸纤维素与增塑剂共用形成半渗透壁。通道包括穿透用各种方法，如第3,916,899号美国专利公开的方法制成的半渗透壁的孔，眼，细孔等等。
本发明的医药组合物的一个实施例可包括将卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯和释出率控制与其他医药上可接受的赋形剂混合，用传统方法形成药剂形式的步骤。在另一个实施例中，药芯可用卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯和医药上可接受的赋形剂的混合物形成，它可含，也可不含释出率控制赋形剂；然后药芯被被覆含释出率控制赋形剂的组合物。药剂的形式可以用各种公知方法形成。可以将卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯和医药上可接受的赋形剂灌入胶囊来形成胶囊。或者，混合物可以用传统方法，如干燥造粒，湿法造粒，挤压，成粒等方法形成药丸或颗粒。药丸或颗粒可以充入胶囊或压成片剂。
在一个具体的的实施例中，口服的控释医药组合物可以采用口服渗透控制药物输送系统的形式。卡维地洛的口服渗透控制药物输送系统的制法可以是将卡维地洛与聚合物膨胀剂和水溶性渗透诱导剂加以混合，然后用粘结剂溶液将混合物造粒，接着用普通专业人员公知的方法对润滑的混合物施压制成药芯。然后用在合适溶剂中的醋酸纤维素与增塑剂溶液形成半渗透膜。用普通专业人员公知的方法将醋酸纤维素溶液涂到药芯上，涂到所需重量。然后用机械打孔或激光打孔在半渗透膜上开出通道。
在另一个实施例中，卡维地洛的口服的控释医药组合物的制法是将卡维地洛与乙基纤维素混合制成干粉混合物。将该混合物与异丙醇混合，让湿混合物通过20号筛造粒。将粒子在流动床干燥器内，在50℃下进行干燥，再次通过合适的筛，除去细粉。然后用合适的溶剂系，在流动床涂覆机上对粒子涂覆含乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，邻苯二甲酸二丁酯以及滑石的溶液。粒子涂覆的重量为增加粒子重量的约15％到20％。干燥粒子可灌入胶囊，或用转压机压成片剂。
上述口服的控释医药组合物是供人口服的，可对人体内的卡维地洛等离子体浓度提供治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法所需的控制。口服的控释医药组合物可供患者空腹服用或餐后服用。
下面的例子是进行说明用的，并不限制发明的范围。
例1
该例说明本发明的医药组合物的一个实施例及其制法。根据下面的表1的配方制成片剂。
表1
| 序号 | 成分 | 用量(片剂的百分比重量) |
| 1 | 卡维地洛 | 5.95 |
| 2 | 聚乙烯氧化物波利奥克斯(Polyox.WSR)粘结剂) | 38.095 |
| 3 | 微晶纤维素 | 28.57 |
| 4 | 淀粉 | 17.62 |
| 5 | 聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30) | 4.76 |
| 6 | 滑石 | 2.38 |
| 7 | 硬脂酸镁 | 1.43 |
| 8 | 二氧化硅胶(Aerosil200) | 1.19 |
在将各成分过60号筛(按美国试验与材料学会ASTM的定义)后，按表1所述的量将卡维地洛，微晶纤维素与淀粉干燥混合。将聚乙烯氧化物过20号筛(按美国试验与材料学会ASTM的定义)后，加入该干粉混合物中。将溶解于足量异丙醇中的PVP K-30用来将干粉混合物造粒。让湿混合物通过20号筛制成药粒。将粒子在流动床干燥器内干燥，干燥的粒子再次过20号筛，除去细粉。用通过60号筛的滑石，硬脂酸镁与Aerosil200的混合物润滑干粒。用7毫米标准凹面冲压机将润滑的混合物压制成最终片剂。
用美国药典1型溶解设备，在每分钟100转的转速下对这样制得的片剂进行溶解试验。所用溶解媒体为900毫升0.1N HCl，进行2小时，900毫升模拟肠液，pH6.8，进行2-12小时。溶解试验的结果如下面表2所示。
表2
| 时间(小时) | ％药物释出(±标准偏差) |
| 2 | 25.24±3.03 |
| 4 | 39.77±3.19 |
| 8 | 72.13±6.66 |
| 12 | 87.98±4.80 |
例2
该例说明本发明的医药组合物的另一个实施例及其制法。根据下面的表3的配方制成控释药物。
表3
| 序号 | 成分 | 用量(片剂的百分比重量) |
| 1 | 卡维地洛 | 81.74 |
| 2 | 乙基纤维素N50 | 14.99 |
| 3 | 羟丙基甲基纤维素(HPMC E5) | 1.09 |
| 4 | 邻苯二甲酸二丁酯 | 1.09 |
| 5 | 滑石 | 1.09 |
| 共计 | 100.0 | |
卡维地洛与部分乙基纤维素混合，用异丙醇造粒。让湿混合物通过20号筛制成药粒，将粒子在流动床干燥器内在50℃下进行干燥，干燥后再次过合筛，除去细粉。在流动床涂覆机上对粒子涂覆剩余的乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸二丁酯与滑石在适当溶剂中的溶液，使其达到一定增量。
例3
该例说明本发明的医药组合物的口服渗透释出控制片剂的形式及其制备方法。根据下面的表4的配方制成卡维地洛的口服渗透释出控制片剂。
表4
| 序号 | 成分 | 用量(片剂的百分比重量) |
| 药芯 | ||
| 1 | 卡维地洛 | 8.0 |
| 2 | 氯化钠 | 35.83 |
| 3 | 甘露醇 | 35.83 |
| 4 | 黄原胶 | 7.04 |
| 5 | 内交联羧甲钠纤维素(Ac-Di-Sol) | 7.04 |
| 6 | 黄色二氧化铁 | 0.16 |
| 7 | 红色二氧化铁 | 0.16 |
| 8 | 聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) | 2.24 |
| 9 | 滑石 | 1.92 |
| 10 | 硬脂酸镁 | 0.96 |
| 11 | 二氧化硅胶 | 0.83 |
| 被覆层 | ||
| 1 | 醋酸纤维素 | 4.1 |
| 2 | 聚乙二醇(PEG 3350) | 0.65 |
将卡维地洛与氯化钠，甘露醇，黄原胶，丙交联羧甲基钠纤维素(Ac-Di-Sol)，黄色氧化铁与红色氧化铁混合，过60号筛(按ASTM的定义)后，用PVP K-30在的异丙醇溶液造粒。让粒子通过20号筛(按ASTM的定义)并干燥。将滑石，硬脂酸镁与二氧化硅胶混合，过60号筛。将该化合物与干粒混合。经润滑的化合物压制成药芯。用醋酸纤维素与聚乙二醇(PEG 3350)的丙酮溶液涂覆药芯，使其增重5％。然后用激光在被覆的片剂上钻孔。
用美国药典1型溶解设备，在每分钟100转的转速下对这样制得的片剂进行溶解试验。所用溶解媒体为900毫升0.1N HCl进行0-2小时，900毫升模拟肠液pH6.8进行2-12小时。溶解试验的结果如下面表5所示。
表5
| 时间(小时) | ％药物释出(±标准偏差) |
| 2 | 24.55±0.94 |
| 4 | 43.45±2.62 |
| 8 | 66.65±0.67 |
| 12 | 73.98±0.48 |
例4
在本发明的另一个实施例中，根据下面的表6的配方制成卡维地洛的口服渗透释出控制片剂
表6
| 序号 | 成分 | 用量(片剂的百分比重量) |
| 药芯 | ||
| 1 | 卡维地洛 | 8.92 |
| 2 | 氯化钠 | 28.57 |
| 3 | 甘露醇 | 28.57 |
| 4 | 黄原胶 | 13.57 |
| 5 | 内交联羧甲基钠纤维素(Ac-Di-Sol) | 13.57 |
| 6 | 黄色氧化铁 | 0.35 |
| 7 | 聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) | 3.21 |
| 8 | 滑石 | 2.5 |
| 被覆层 | ||
| 1 | 醋酸纤维素 | 4.1 |
| 2 | 聚乙二醇(PEG 3350) | 0.65 |
按照上述例3的程序制成。用美国药典1型溶解设备，在每分钟100转的转速下对这样制得的片剂进行溶解试验。所用溶解媒体为900毫升0.1N HCl进行0-2小时，900毫升模拟肠液pH6.8进行2-12小时。溶解试验的结果如下面表7所示。
表7
| 时间(小时) | ％药物释出(±标准偏差) |
| 2 | 23.15±3.40 |
| 4 | 40.42±2.94 |
| 8 | 65.88±11.36 |
| 12 | 76.23±8.94 |
例5
对本发明的控释卡维地洛配方(12.5毫克片剂，例1)与传统即释卡维地洛配方(2×6.25毫克)的生物有效性进行了研究。还以7天的淘汰期间，对此进行了一项单剂量，开放标签，随机的，比较和双向交叉对比研究。卡迪瓦(Cardivas)(太阳医药工业公司生产，批号JK10381，有效期：2003年3月)12.5毫克(2×6.25毫克片剂)被用作卡维地洛即释配方。
根据血样测得的卡维地洛等离子体浓度进行药物动力学评估。血样是在服药前与服用对照药物与试验药物0.5，1.5，2，2.5，3，3.5，4，5，6，8，10，12，16，24，28与32小时时取的。
6名健康的男性志愿者参加了研究，所有的人都完成了双向交叉研究。试验对象服药前一夜未进食，此后4小时也未进食。服药前2小时，服药后2小时禁止喝水，但其他时间可以随便喝。服药后4小时与8小时以及此后的适当时间供给标准餐。两段时间的餐饮相同。
试验对象在一夜未进食后，在室温下服用一片卡维地洛控释药片(12.5毫克，例1)与240毫升水，作为试验药物，而对照药物则服用两片卡迪瓦(太阳医药工业)，每片6.25毫克。
从不同时间采取的血样得出卡维地洛浓度，以6个志愿者来平均。其数据见下表8。等离子体浓度与时间的关系见图1。
表8
| 时间(小时) | 等离子体浓度(纳克/毫升)(中间值±标准偏差) | |
| 卡维地洛控释片剂(12.5毫克) | 卡迪瓦(太阳医药工业，2×6.25毫克) | |
| 0.5 | 0.82±1.49 | 14.61±5.60 |
| 1.0 | 4.77±5.08 | 21.42±13.57 |
| 1.5 | 4.45±1.51 | 15.59±7.66 |
| 2.0 | 4.78±1.85 | 11.49±8.19 |
| 2.5 | 4.82±1.92 | 11.51±5.62 |
| 3.0 | 4.66±2.08 | 9.47±3.95 |
| 3.5 | 4.78±2.16 | 8.19±3.70 |
| 4.0 | 5.16±2.99 | 7.32±3.12 |
| 5.0 | 6.32±3.53 | 5.61±3.40 |
| 6.0 | 5.29±2.23 | 4.34±2.19 |
| 8.0 | 4.56±2.08 | 2.88±1.88 |
| 12.0 | 2.68±1.55 | 1.21±1.15 |
| 16.0 | 2.25±1.35 | - |
| 24.0 | 1.22±0.88 | - |
从上述平均等离子体浓度算出控释片剂的峰值等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比约为5.2。即释配方的比率算不出来，但是可以清楚地看出该比率很大，与控释片剂相比，也许要大10至20倍。
还从试验对象各人的等离子体数据算出峰值等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比。有5个对象的比率为9.0，4.0，5.6，9.2与5.26；对第6个对象的生物有效性较低，卡维地洛浓度低于试验报告的灵敏度极值。5个值的中间值±标准偏差为6.6±2.36。
从试验对象各人的等离子体浓度算出半衰期，其值见下表9。
表9
| 试验对象 | 卡维地洛控释片剂(12.5毫克) | 卡迪瓦(太阳医药工业，2×6.25毫克) |
| 1 | 5.80小时 | 2.04小时 |
| 2 | 13.69小时 | 3.50小时 |
| 3 | 11.66小时 | 5.37小时 |
| 4 | 19.19小时 | 10.25小时 |
| 5 | 3.01小时 | 3.02小时 |
| 6 | 7.92小时 | 3.71小时 |
| 中间值±标准偏差 | 10.21±5.86小时 | 4.65±2.95小时 |
计算出的其他药物动力学参数包括曲线(AUCα)以下的面积以及时间曲线(AUMCα)以下的面积。AUC用下列公式计算：
AUMC用下列公式计算：
所得的AUCα与AUMCα值用来计算例1的控释配方的平均存留时间，用即释配方作对照。平均存留时间(MRT)用下列公式计算：
结果发现例1的控释配方的平均存留时间为16.02±6.73小时，而与之做对比的即释配方的平均存留时间为5.50±2.76小时。
上面参照具体的实施例对发明进行了说明，这仅仅是为了说明，不能认为是对发明思想与发明范围的限制。
Claims (32)
1.一种含卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯以及释出率控制赋形剂，治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法用口服的控释医药组合物，其特征是所述组合物以受控方式释出卡维地洛，从而控制卡维地洛等离子体浓度，使得峰值等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比，以及卡维地洛的平均存留时间均在所述治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法所需的范围内。
2.根据权利要求1所述的口服的控释医药组合物，其特征是所述卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯的量在5毫克至100毫克范围内。
3.根据权利要求2所述的口服的控释医药组合物，其特征是人服用后峰值卡维地洛等离子体浓度与服药后24小时卡维地洛等离子体浓度之比在25∶1至1∶1的范围内。
4.根据权利要求3所述的口服的控释医药组合物，其特征是人服用后峰值卡维地洛等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比在10∶1至3∶1的范围内。
5.根据权利要求4所述的口服的控释医药组合物，其特征是人服用后峰值卡维地洛等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比在7∶1至4∶1的范围内。
6.根据权利要求1所述的口服的控释医药组合物，其特征是卡维地洛的平均存留时间在约10小时至24小时的范围内。
7.根据权利要求6所述的口服的控释医药组合物，其特征是卡维地洛的平均存留时间在约15小时至20小时的范围内。
8.根据权利要求1所述的口服的控释医药组合物，其特征是卡维地洛的平均存留时间与即释组合物相比提高了大约3至4倍。
9.根据权利要求1所述的口服的控释医药组合物，其特征是卡维地洛的半衰期与即释组合物相比提高了大约2至4倍。
10.根据权利要求1所述的口服的控释医药组合物，其特征是医药上可接受的释出率控制赋形剂是亲水性膨胀聚合物。
11.根据权利要求1所述的口服的控释医药组合物，其特征是医药上可接受的释出率控制赋形剂是不溶于水的聚合物。
12.根据权利要求10所述的口服的控释医药组合物，其特征是亲水性膨胀聚合物是聚乙烯氧化物(PEO)。
13.根据权利要求12所述的口服的控释医药组合物，其特征是聚乙烯氧化物的分子量在3,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿的范围内。
14.根据权利要求13所述的口服的控释医药组合物，其特征是聚乙烯氧化物的分子量为5,000,000道尔顿。
15.根据权利要求12所述的口服的控释医药组合物，其特征是具有作为抽吸剂的微晶纤维素。
16.根据权利要求1所述的口服的控释医药组合物，其特征是所述组合物是一种口服渗透控制药物输送系统，包括
a.含卡维地洛，以及聚合物膨胀剂，一种或一种以上诱导渗透用的水溶性化合物，还可含其他医药赋形剂的药芯；
b.能向周围液体渗透，但不能向药芯内容渗透的、包裹着药芯(a)的半渗透膜；
c.释出药芯内容的、贯穿膜(b)的通道。
17.根据权利要求16所述的口服的控释医药组合物，其特征是聚合物膨胀剂包括一种或一种以上可膨胀的亲水聚合物，亲水聚合物可从纤维素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮聚合物，如交联聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮共聚物与聚乙烯醋酸酯，以及天然与合成胶组成的一组材料中选出。
18.根据权利要求17所述的口服的控释医药组合物，其特征是聚合物膨胀剂包括羧甲基钠纤维素与黄原胶按1∶1比例混合的混合物。
19.根据权利要求1所述的口服的控释医药组合物，其特征是含卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯以及释出率控制赋形剂，使得卡维地洛按下列溶解数据表释出：
用美国药典1型装置测试，用0.1N HCl放置0-2小时，模拟肠液，pH6.8，放置2-12小时，于每分钟100转的转速下，
(a)2小时后释出的卡维地洛不大于50％；
(b)4小时后释出的卡维地洛不大于70％；
(c)8小时后释出的卡维地洛不大于90％；
(d)12小时后释出的卡维地洛不小于60％。
20.根据权利要求19所述的口服的控释医药组合物，其特征是卡维地洛按下列溶解数据表释出：
用美国药典1型装置测试，用0.1N HCl放置0-2小时，模拟肠液，pH6.8，放置2-12小时，于每分钟100转的转速下，
(a)2小时后释出的卡维地洛不大于50％；
(b)4小时后释出的卡维地洛在25％与70％之间；
(c)8小时后释出的卡维地洛在50％与90％之间；
(d)12小时后释出的卡维地洛不小于70％。
21.根据权利要求20所述的口服的控释医药组合物，其特征是卡维地洛按下列溶解数据表释出；
用美国药典1型装置测试，用0.1N HCl放置0-2小时，模拟肠液，pH6.8，放置2-12小时，于每分钟100转的转速下，
(a)2小时后释出的卡维地洛不大于50％；
(b)4小时后释出的卡维地洛在30％与60％之间；
(c)8小时后释出的卡维地洛在60％与80％之间；
(d)12小时后释出的卡维地洛不小于70％。
22.一种在治疗与预防人类心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法中对卡维地洛的离子体浓度进行所需控制的方法，其特征是所述方法是给人口服所述控释、含卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯以及释出率控制赋形剂医药组合物的方法，所述组合物以受控的方式释出卡维地洛，使得峰值等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比，以及卡维地洛的平均存留时间在在治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法所需的范围内。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征是人服用后峰值卡维地洛等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比在25∶1至1∶1的范围内。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征是人服用后峰值卡维地洛等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比在10∶1至3∶1的范围内。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征是人服用后峰值卡维地洛等离子体浓度与服药后24小时等离子体浓度之比在7∶1至4∶1的范围内。
26.根据权利要求22所述的方法，其特征是卡维地洛的平均存留时间在10小时至24小时的范围内。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征是卡维地洛的平均存留时间在15小时至20小时的范围内。
28.根据权利要求22所述的方法，其特征是卡维地洛的平均存留时间与即释组合物相比提高了约3至4倍。
29.根据权利要求22所述的方法，其特征是卡维地洛的半衰期与即释组合物相比提高了约2至4倍。
30.根据权利要求22所述的方法，其特征是含卡维地洛或其医药上可接受的盐或酯以及释出率控制赋形剂，使得卡维地洛按下列溶解数据表释出：
用美国药典1型装置测试，用0.1N HCl放置0-2小时，模拟肠液，pH6.8，放置2-12小时，于每分钟100转的转速下，
(a)2小时后释出的卡维地洛不大于50％；
(b)4小时后释出的卡维地洛不大于70％；
(c)8小时后释出的卡维地洛不大于90％；
(d)12小时后释出的卡维地洛不小于60％。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征是卡维地洛按下列溶解数据表释出：
用美国药典1型装置测试，用0.1N HCl放置0-2小时，模拟肠液，pH6.8，放置2-12小时，于每分钟100转的转速下，
(a)2小时后释出的卡维地洛不大于50％；
(b)4小时后释出的卡维地洛在25％与70％之间；
(c)8小时后释出的卡维地洛在50％与90％之间；
(d)12小时后释出的卡维地洛不小于70％。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征是卡维地洛按下列溶解数据表释出：
用美国药典1型装置测试，用0.1N HCl放置0-2小时，模拟肠液，pH6.8，放置2-12小时，于每分钟100转的转速下，
(a)2小时后释出的卡维地洛不大于50％；
(b)4小时后释出的卡维地洛在30％与60％之间；
(c)8小时后释出的卡维地洛在60％与80％之间；
(d)12小时后释出的卡维地洛不小于70％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |