CN1441666A - 大分子药物复合物及包含它们的组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了含有一种药物，如人生长激素，和一种含有多个酸部分的聚合物的大分子药物复合物，酸部分如羧酸部分或膦酸部分。以及含有该复合物的组合物。给患有某些疾病或病症的个体服用含有该大分子复合物的组合物，特别是微乳剂，并且该复合物在体内释放药物，以治疗疾病或病症并且减缓、消除、或转化与该疾病相关的并发症。

Description

大分子药物复合物及包含它们的组合物
发明领域
本发明涉及大分子药物复合物并涉及含该大分子药物复合物的组合物对个体的用药。更特别的是，本发明涉及一种含有大分子药物复合物的药物输送系统，该复合物包含一种治疗剂，其与含有多个酸部分的聚合物非共价键合，即复合。大分子药物复合物结合到一种微乳剂中提供此药物输送系统。通过在含水介质中聚合物和治疗剂，如人生长激素，相互作用来制备复合物。根据聚合物和治疗剂的理化性质，得到的大分子药物复合物是水溶的或是一种从含水介质中分离出来的固体沉淀。大分子药物复合物结合到一种微乳剂中实现治疗剂用药。
技术背景
众所周知，现代药物对于治疗急性和慢性疾病是十分有效的。然而，部分疾病，特别是一些慢性病伴随着不能通过用药治疗的并发症。
例如，糖尿病的标准治疗是使用胰岛素。一个患糖尿病的个体不能产生足够的胰岛素，因此他不能氧化和储存葡萄糖。糖尿病不能治愈，但可以通过周期的注射胰岛素治疗。图1表明血清胰岛素水平大约30至60分钟后从低禁食值上升至峰值，然后约120分钟后回降至低值。与正常个体相比，较轻的糖尿病患者，血清中胰岛素的上升较低。严重的糖尿病患者，不产生胰岛素，血清胰岛素水平的上升是可以不计的。结果是过量的葡萄糖在糖尿病人血液中积累，这能导致例如体重下降和体力丧失。
然而，胰岛素注射治疗糖尿病并不治疗或缓解伴随糖尿病的严重的血管并发症，包括肾病、视网膜病、神经病、心脏病及肢血液循环的下降，即能导致坏疽的“糖尿病足”。目前用于治疗糖尿病的治疗组合物的另一个不足是胰岛素必须进行注射。胰岛素不能口服给药是因为胰岛素会被胃的强酸环境所破坏。
因此，开发一种治疗疾病并且防止或转化与疾病相关的并发症的方法是有益的。开发一种更简单的服用治疗药物的方法也是有益的。下面详细叙述的本发明针对的是大分子药物复合物，含复合物的组合物，及组合物减轻、消除或转化疾病并发症的用途。本发明还针对改进的给药困难的药物，如胰岛素和人生长激素，的药物输送系统。
关于糖尿病，葡糖胺聚糖(GAGs)是一类带负电荷的，由重复的糖残基(尿酸和己糖胺)组成的内源多糖。已经表明GAGs是与多种生物大分子结合的，包括结缔组织大分子、血浆蛋白、溶菌酶和脂蛋白。另外，已证明外源GAGs与多种不同细胞类型的细胞表面结合，包括肝细胞(hepatocytes)、成纤维细胞，及重要的内皮细胞。因此，外源GAGs可以内化。而且，GAGs与细胞增殖的调节和细胞间的联系有关，已证明其与细胞表面受体(细胞粘连分子)相互作用，并且改变培养中的细胞的行为。另外，GAGs被证明是HIV复制和巨细胞形成的高效的选择性抑制剂。
GAGs与受体间的相互作用通过非共价的自组装大分子复合物的形成来表征。这些瞬时的共聚电解质复合物调节许多生物学功能，包括酶-底物结合、抗原-抗体相互作用、白细胞-内皮细胞粘连作用，药物-受体结合，及蛋白质-蛋白质间相互作用。而且，次级结合力，例如氢键、范德华力和疏水作用，控制共聚电解质的形成，并最终影响最后对复合物的药理反应。
G.Gambaro等在Kinney Int.，46，第797-806页(1994)公开了GAGs外源给药对患糖尿病的兔子的肾形态和功能异常有好的作用，并显示可恢复被确定为糖尿病病人的肾功能障碍。另外，D.M.Templeton在Lab.Invest.，61(2)，第202-211页(1989)和C.W.Marano等在Invest.Ophthalmology Vis.Sci.，33(9)，第2619-2625页(1992)公开了糖尿病患者的肾小球基膜内的葡糖胺聚糖含量下降。K.Olczyk等在Acta Biochimica Polonica，39，第101-105页(1992)揭示了糖尿病患者的总GAG血清水平上升了。作者发现糖尿病病人体内蛋白质结合的葡糖胺聚糖增加，如硫酸角质素、透明质酸、硫酸肝素和肝素。Gambaro等还揭示了胰岛素依赖的糖尿病病人尿的GAGs排泄率增加。
因此，公开的文献表明葡糖胺聚糖在与终身胰岛素治疗有关的血管变化中起到重要的，还未被解释的作用。特别是，给糖尿病动物服用GAGs已经阻止或转变部分血管异常。公开的文献还强有力地提出外源胰岛素在提高糖尿病患者尿和血清中的GAGs水平方面起作用。而且，公开的文献清楚地表明葡糖胺聚糖是与许多生物大分子包括蛋白质结合的。
这些发现显示建议使用葡糖胺聚糖作为胰岛素治疗的一种辅助剂。然而，GAGs是抗凝血剂，长期与胰岛素共同使用可使个体的血液变稀。长期使用GAGs的危险也是不知道的。虽然GAGs如肝素，已经被用作治疗剂，但GAGs未被长期使用或用于慢性疾病或病症的治疗，例如糖尿病。本发明针对的是大分子药物复合物及含复合物的组合物，其发挥了GAGs药物复合物的长处，但又避免了长期服用GAG化合物带来的不利情况。
与以上讨论的内源GAGs复合物相似，GAGs以及其它天然存在的和合成的阴离子聚合物已经与不同的治疗剂复合以提供大分子药物复合物，然后将其结合到一种微乳剂中给个体用药，例如口服或肠道外注射。这一药物输送系统明智地选择了将聚合物离子复合到药物上，使调节药理学反应和实现药物的多种给药途径成为可能。
发明概述
本发明针对一种药物输送系统，其包含一种与含有多个酸部分的聚合物复合的药物。大分子药物复合物结合到一种微乳剂中以提供本发明的药物输送组合物。
大分子药物复合物治疗基础疾病或病症，例如，胰岛素治疗糖尿病，或人生长激素治疗侏儒症、垂体机能减退症、高胆固醇血、高血压、抑郁症、肌肉萎缩、骨质疏松、失眠、更年期、阳萎及其它与老化有关的一般病症，并且治疗伴随疾病或病症的并发症，例如，阻止或转变伴随糖尿病的血管问题。本发明的大分子药物复合物在中性pH时可以是水溶的或水不溶的。因此，大分子药物复合物可以以不同的给药形式用药。
更特别的是，本发明针对一种药物输送组合物，包括一种结合大分子药物复合物的微乳剂。大分子复合物含有药物和有多个酸部分的聚合物，聚合物的重均分子量(Mw)约为1,000到50,000。根据本发明的一个重要方面，药物至少含有一个季铵氮原子与聚合物结合和复合。优选的药物是多肽或蛋白质。聚合物含有多个酸部分与药物复合。酸部分可以是羧基、硫酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸根、酚基或类似的酸部分。
本发明的另一方面是提供一种大分子药物复合物，其中聚合物是一种天然存在的聚合物或一种合成聚合物。
本发明的另一方面是提供一种大分子药物复合物，包括一种药物和一种聚合物，药物与聚合物的重量比是约10比90到约90比10。
本发明的再一方面是将大分子药物复合物结合到一种微乳剂中，其中药物复合物可以液体的形式对个体用药。
本发明的另一方面是提供一种含有大分子药物复合物的微乳剂组合物，给个体用药能治疗急性或慢性疾病或病症，还能缓解、消除或转变伴随疾病的并发症。
本发明的另一方面是提供一种含有大分子药物复合物的微乳剂组合物，用药后组合物保持完整，不会立刻分离，在体内可释放药物以治疗疾病。
本发明的还有一方面是提供一种含有大分子药物复合物的组合物，其中的药物是人生长激素、胰岛素、氨甲蝶呤、异烟肼、氯喹磷酸酯、多肽或蛋白质。
本发明的另一方面是提供一种含有大分子药物复合物的微乳剂，复合物含有人生长激素和天然存在的聚合物，如肝素。
本发明的又一方面是提供一种含大分子生长激素复合物的微乳剂，该复合物能治疗侏儒症、垂体机能减退症、高胆固醇血、高血压、抑郁症、肌肉萎缩、骨质疏松、失眠、更年期、阳萎及一般与老化有关的其它病症。
本发明的另一方面是提供可选择的用药途径以安全、简便且有效地输送治疗药物，尤其提供了胰岛素、人生长激素和其它药物的口服途径用药。
本发明的其它新特点和方面在下面的优选实施例的详细描述中表现出来。
附图简要说明
图1是说明正常个体和糖尿病患者在不同时间(分钟)的胰岛素水平(μU/mL)的曲线；
图2是1.0mg/mL胰岛素溶液与不同量的聚乙烯膦酸混合的浊度(NTU)相对复合物中聚合物重量百分数(％)的曲线，有聚合物加入胰岛素的和胰岛素加入聚合物的；
图3是1.0mg/mL聚乙烯膦酸与不同量的胰岛素混合的浊度(NTU)相对复合物中聚合物重量百分数(％)的曲线，有聚合物加入胰岛素的和胰岛素加入聚合物的；
图4是总结和结合图2和图3的曲线的浊度(NTU)相对复合物中聚合物重量百分数(％)的曲线；
图5是两个等份300mg的胰岛素的折射率(RI)和光散射(LS)信号强度(mV)相对时间(分钟)的曲线；
图6是三个300mg的聚乙烯膦酸样品的折射率(RI)和光散射(LS)信号强度(mV)相对时间(分钟)的曲线；
图7是聚乙烯膦酸添加到胰岛素中的折射率(RI)和光散射(LS)信号强度(mV)相对时间(分钟)的曲线；
图8是肝素酸加入生长激素溶液的浊度(NTU)相对时间(分钟)的曲线以说明pH对生长激素-肝素复合物的形成的影响；
图9和10是用未复合的胰岛素或含胰岛素和聚乙烯膦酸的大分子药物复合物给雄性兔子用药，占正常血液葡萄糖的百分数(％)相对时间的曲线；
图11是用未复合的胰岛素或含胰岛素和聚丙烯酸的大分子药物复合物给雄性兔子用药，占正常血液葡萄糖的百分数(％)相对时间的曲线；和
图12是使用生长激素复合物后血清葡萄糖浓度相对时间(分钟)的曲线，以表明生长激素对新西兰白兔体内基础葡萄糖水平的影响。
优选实施例的详细描述
众所周知，大量生物学功能是通过非共价的大分子复合物的形成来调节的。例子包括酶-底物结合、抗原-抗体相互作用、白细胞-内皮细胞粘连作用，药物-受体结合，及蛋白质-蛋白质间相互作用。然而，应用这种自组装的离子复合物作为药物输送系统比较新颖，而将这种复合物结合到微乳剂中是尚未研究的。本发明研究了由人生长激素和肝素制备的这种大分子复合物的理化性质，其作为微乳剂的配方以及对兔子肠道外注射后的吸收。
特别是，本申请公开了应用大分子复合物的药物输送系统，复合物含有一种药物和一种天然存在或合成的聚合物，其中药物复合物结合到一种微乳剂中。包含大分子药物复合物的微乳剂可用于治疗剂的口、肠道外、颊、舌下、经皮、结膜、鼻内、耳、内呼吸、直肠、阴道或尿道输送。治疗药剂可以是，例如但不仅限于肽、蛋白质、抗菌药、抗真菌药、抗肿瘤药、抗原虫药、抗关节炎药和抗炎药。优选情况是，治疗剂是一种多肽或蛋白质。特别优选治疗剂是人生长激素或胰岛素。
这里引用作为参考的WO97/37680中公开了大分子药物复合物的理化性质。特别是，胰岛素与不同聚合物的相互作用已被研究，并证实了大分子胰岛素复合物的形成。复合物的水混悬液的比浊分析表明复合物的理化性质与开始的复合状态不同。初步的溶解性研究显示大分子药物复合物非常适于治疗剂的输送。
下面的讨论特别针对含有大分子药物复合物的油包水微乳剂的制备、表征和评价，复合物含人生长激素(作为治疗剂)和肝素(作为聚合物)。此药物输送系统包括由治疗剂和天然的或合成的阴离子聚合物的混合物制备的大分子药物复合物。一旦形成，复合物就分别结合到水包油(O/W)或油包水(W/O)微乳剂的分散相或连续相中。然后含有大分子药物复合物的微乳剂可通过不同的途径输送，包括口服和肠道外注射输送。
20kD(千道尔顿)的蛋白质人生长激素(GH)，与外源阴离子多糖肝素的复合作用通过视觉和比浊法得以证实。特别是可清楚看到生长激素的水溶液和肝素酸以特定的重量比混合。一种乳白色胶体溶液的迅速形成表明了生长激素肝素复合物的形成。比浊法分析得到的胶体溶液表明，复合介质的pH强烈影响复合物的粒子大小和组成。GH-肝素复合物混入油包水微乳剂中的配方设计及随后对兔子的肠道外注射表明了GH吸收的提高。
本领域的技术人员知道具有人生长激素结构特征的其它药物，特别是胰岛素和其它多肽和蛋白质治疗剂，同样可与一种有多个酸部分的聚合物复合形成大分子药物复合物，然后再结合到微乳剂中。
如上所述，同胰岛素一样的药物能治疗和控制疾病，如糖尿病，但不能阻止、减弱或改变伴随疾病的并发症，例如象心脏病和“糖尿病足”一样的血管问题。因此，以一种形式给个体使用一种治疗剂不仅治疗疾病，而且阻止、缓解和转变疾病并发症是有益的。
本发明的另一益处是以一种能够治疗疾病和病症的形式提供人生长激素，如侏儒症、垂体机能减退症、高胆固醇血、高血压、抑郁症、肌肉萎缩、骨质疏松、失眠、更年期、阳萎及一般与老化有关的其它病症。
人生长激素治疗这些疾病和病症的效果如下表所示
  病症              生长激素的作用
  侏儒症 促进成骨细胞的形成
  肌肉消耗(AIDS) 通过改善蛋白质的合成，增强肌肉块，减少躯体脂肪
  高胆固醇血 减少胆固醇(降低LDL)
  骨质疏松症 通过促进成骨细胞增长增强骨密度
  自体免疫紊乱 增强免疫系统的效力
  高血压 帮助调节血压
  抑郁症 通过其可振奋情绪的特性和对其它激素的作用，如甲状腺兴奋激素(TSH)、褪黑激素、DHEA、IGF-1和睾酮，减轻与抑郁症有关的症状和综合症
  阳萎 促进血液流动和改善激素的功效和利用
  老化 促进伤口愈合的速度和效率
  老化 增强皮肤弹性和厚度
  老化 对某些个体促进头发再生和发色的恢复
本发明的大分子药物复合物和药物输送系统通过提高了人生长激素输送到细胞的量，改善了对这些疾病和病症的治疗。含有大分子生长激素复合物的微乳剂提高了生物药效率，因此输送了较生长激素注射剂更多的生长激素。大分子生长激素复合物也能治疗与血管退化有关的综合症，包括心血管疾病、肾病和血栓症，这些病症不能通过传统的生长激素处方或输送系统治疗。
另外一个重要的进步是提供了一种口服用药的方法，如胰岛素、人生长激素和许多其它蛋白和多肽基药物。由于此类药物在胃中会改变，无法以一定的形式到达体内以抵制和控制疾病，因此不能口服用药。
对于糖尿病，已知葡萄糖能与蛋白质复合产生有毒的副产物。已推理此种副产物是糖尿病并发症的起因。还观察到糖尿病人的血清和尿中GAGs水平上升，而他们肾细胞膜中GAG含量较低。对患糖尿病的动物用GAGs抑制和/或转变了部分伴随糖尿病的血管异常也是已知的。糖尿病人血液的化学组成也发生了改变，除了葡萄糖还包括多种酶水平的提高。
因此，以下是对糖尿病，或其它疾病的并发症起因的假设，但并非可靠。特别地，血管内壁排列着内皮细胞。从内皮细胞分枝出蛋白聚糖分子。葡萄糖可以结合在这些内皮细胞的表面。而GAGs也已知存在于内皮细胞表面的蛋白聚糖分枝上。而且，也已知胰岛素和其它治疗剂具有与GAG化合物复合的能力。因此推测胰岛素和其它治疗剂与GAGs的复合物存在于内皮细胞的分枝上，并推测酶的活性将这些GAGs-药物复合物从细胞上去除，GAGs化合物从内皮细胞表面脱离造成内皮细胞异常。
增加药物剂量提供了足够的药物以解决胰岛素-GAGs相互作用导致的药物损失。但GAGs从内皮细胞上脱离给大量有害的反应暴露出血管表面，包括重复的糖基化作用。而糖尿病人自然升高的血清葡萄糖水平又加剧了重复的糖基化作用。已经发现复合的胰岛素和其它治疗剂可以阻止治疗剂与内皮细胞上的GAGs间的相互作用，这样，治疗剂就不会与内皮细胞表面上的GAGs发生作用。
存在GAGs与胰岛素形成复合物的证据。因此这提示例如将胰岛素与GAG复合，用其保护血管内皮细胞，避免持续暴露给胰岛素造成的不利影响。那么，胰岛素不会与内皮细胞表面上的GAGs复合。因此，内皮细胞不易被GAGs-胰岛素复合物的脱离造成的糖基化作用损坏。
然而，高分子量的GAGs是抗凝血剂是已知的，其对糖尿病患者的长期影响是未知的。因此，GAG不能对个体长期使用，例如，会造成个体的血液大大稀释。
根据本发明，表明人生长激素、胰岛素和其它药物可与天然存在和合成的聚合物复合，提供大分子药物复合物以避免治疗剂与内皮细胞表面的GAG相互作用。因此，推测血管内皮细胞不会被类似糖基化的不利反应破坏，伴随疾病的并发症可以消除或减轻。而且，此大分子药物复合物可使治疗剂对病人有效，这样，疾病或病症可被控制。除人生长激素和胰岛素外的其它药物也可复合，以治疗相关疾病或病症。
使用合适的天然存在的或合成的聚合物也可避免GAGs的不利效果(如：抗凝血)，并能保证大分子药物复合物的质量、再生产性和均匀性，因为聚合物具有可再现的化学结构和可控制的分子量。另外，通过选择一种合适的聚合物，可控制治疗剂的体内行为，优化治疗剂的药理反应，并控制用药途径。
大分子药物复合物中的治疗剂可以是能与酸部分复合的任意药物。典型地，药物至少有一个带正电荷的位点。带正电荷的位点通常是季铵氮原子。药物可以是天然存在的或合成的。可以是单体或低聚物、或多聚物，如多肽或蛋白质。优选的药物是多肽或蛋白质。
如果是合成药物，该药物一般带有可被季铵化的氮原子。如果是天然存在的药物，则该药物一般包含一带正电荷位点的氨基酸。这些季铵化的氮原子和带正电荷的位点可与聚合物的酸部分复合。
例如，如果药物是胰岛素，胰岛素的两条多肽链含有51个氨基酸。胰岛素分子含有赖氨酸、精氨酸和组氨酸。这些氨基酸每个都有一带正电荷的位点，因此允许胰岛素与聚合物通过聚合物的酸部分复合。相似的，人生长激素的两条多肽链含有191个氨基酸。人生长激素也含有赖氨酸、精氨酸和组氨酸，和胰岛素一样，有带正电荷的位点，因此允许胰岛素与聚合物通过聚合物的酸部分复合。应该了解含有190或192个氨基酸的人生长激素的衍生物，及人生长激素的水解产物的作用与人生长激素相同或相似，这里使用的术语“人生长激素”包括它们。
本发明其它可以与有多个酸部分的聚合物复合形成大分子药物复合物的药物包括但不限于抗炎药，如tereofenamate、丙谷炎痛、羟哌苯噻酮、炎爽痛、苄哌吡酮、哌丁唑酮、ramifenazone和氨甲蝶呤；抗传染药，如异烟肼、多粘菌素、杆菌肽、结核放线菌素和ethryomycin；抗关节炎药物，如青霉胺、氯喹磷酸酯、葡萄糖胺和羟氯喹；糖尿病药物，如胰岛素和胰高血糖素；和抗癌药，如环磷酰胺、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、醛基长春碱和长春碱。
用于制备大分子药物复合物的聚合物有多个酸部分。生理上可接受的聚合物都可以使用，只要聚合物含有足够的酸部分与药物复合。典型地，如果聚合物通过与碱中和能在水中溶解，那么这种聚合物有足够的酸部分。这样的聚合物用一种单体或单体的混合物制备，其中至少占聚合物重量25％的单体含有酸部分。优选至少占聚合物重量40％的单体含有酸部分。为充分获得本发明的益处，至少占聚合物重量60％的单体含有酸部分。如果聚合物是均聚物，含有酸部分的单体可以占聚合物重量的100％。本领域技术人员通过选择一种合适的聚合物，可控制药物的药理反应和用药途径。
聚合物可以是合成聚合物或天然存在的聚合物。一般地，聚合物的分子量大约为1,000至50,000，优选约为2,000至20,000。为充分获得本发明的益处，聚合物的分子量约为4,000至15,000。
对于合成聚合物，优选线形聚合物。而轻度交联的聚合物也可使用。轻度交联的聚合物有1至大约5个交联键交联聚合物分子的线形链，其可溶于水。该聚合物的一个重要特征是水溶解的或水中可分散的，并含有酸部分，例如羧基、膦酸根、磷酸根、硫酸根、磺酸根、酚基或其它有一个不稳定氢的酸部分，不稳定氢可从该部分离去以在聚合物上提供一个带负电荷的位点。
典型的聚合物是含足量含酸单体的丙烯酸聚合物，单体如丙烯酸、甲基丙烯酸或乙烯膦酸。含酸单体可以是但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、甲叉丁二酸、甲基反式丁烯二酸、甲基顺式丁烯二酸、乙烯膦酸和类似的α，β-不饱和羧酸和α，β-不饱和二羧酸。
聚合物可以是类似α，β-不饱和羧酸的含酸单体的均聚物，或是共聚物。例如，适合的共聚物可以是一种含酸单体与乙烯、丙烯或类似的C4-C5链烯共聚，或与α，β-不饱和羧酸的C1-C12酯、乙烯基丙酸酯、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺共聚，或与一种芳族单体共聚，如苯乙烯、α-甲基甲苯或乙烯基甲苯。其它共聚单体包括乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、乙烯乙酸酯和乙烯基烷基醚。
聚合物的例子包括但不限于聚丙烯酸、聚乙烯膦酸、聚乙烯磺酸、聚苯乙烯磺酸、聚顺丁烯二酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯硫酸、聚(2-甲基丙烯酰氧乙烷-1-磺酸)、聚(4-乙烯苯甲酸)、聚(3-(乙烯基氧)丙烷-1-磺酸)、聚(3-甲基丙烯酰氧-丙烷-1-磺酸)、聚(4-乙烯苯酚)、聚(4-乙烯苯基硫酸)和聚(N-乙烯丁二酰胺酸)。在其它实施例中，含芳基单体的聚合物可磺化或硫酸化，在芳基单体上接入酸基团。优选的聚合物是聚丙烯酸和聚乙烯膦酸。
对于天然存在的聚合物，上述使用GAG造成的不利影响使天然存在的聚合物限制在长期不对个体产生有害影响的聚合物的范围内，即强抗凝血剂不能使用。而作为抗凝血剂的GAGs的分子量相对较高，约为12,000或更大。因此，不用作强抗凝血剂的GAGs的类似物可以作为聚合物使用。这些聚合物具有同GAG化合物相似的结构，但分子量较低，即低于约12,000。
因此，使用的天然存在的聚合物的分子量约为1,000至12,000，优选约2,000至8,000，并且其在大分子药物复合物中被服用的水平不会成为抗凝血剂，即约2mg/天。这个剂量少于显示抗凝血作用所需的20mg/天的量，因此适量的抗凝剂可用作聚合物。另外，低分子量天然存在的聚合物生物药效率更高。例如，分子量约为6,000的肝素生物药效率是85％，但随着分子量的增加，生物药效率按指数规律地下降。因此，合适的天然聚合物包括但不限于肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸肝素、透明质酸、不同形式的角叉菜聚糖及其混合物，分子量(Mw)约为1,000至12,000。一般的，合成聚合物优于天然存在的聚合物，因为合成聚合物在化学性质上更加均一，更易获得希望得到的分子量。
为了说明药物可与含多个酸部分的聚合物形成大分子药物复合物，将胰岛素水溶液与聚乙烯膦酸水溶液混合。这个实验中，作为原料的胰岛素溶液按已知浓度配制，胰岛素是从Sigma化学公司(St.Louis，密苏里)获得的，将不同量的聚乙烯膦酸加入到胰岛素中，聚乙烯膦酸是从Po1ysciences公司，Warrington，宾夕法尼亚获得的。通过观察到一种白色、绒毛状的沉淀物的出现检测大分子胰岛素复合物的形成，通过比浊测定法进行定量。
除了胰岛素，还可使用药物氨甲蝶呤、异烟肼和氯喹磷酸酯。其它大分子药物复合物的制备使用聚丙烯酸作为聚合物。
图2显示聚合物加入到1.0mg/mL的胰岛素溶液中对所得混合物的浊度的影响。随着聚合物加入到胰岛素溶液中，混合物浊度升高表明复合物形成。图2显示加入占聚合物和胰岛素总重量22％的聚合物时形成了复合物(即溶液变混浊)。
而当聚合物浓度固定在1.0mg/mL时，不同量的胰岛素与聚合物混合，如图3所示，得到了不同的结果。在图3中，浊度的升高亦表明复合物的形成。图3的点说明复合物形成是在低水平的聚合物下检测到的，较高浓度的聚合物形成透明溶液。图2和图3的点说明复合物的形成取决于多个因素，包括药物和聚合物的添加顺序及药物和聚合物的重量比。图4将图2和图3的曲线结合起来，更清楚的说明了形成大分子药物复合物的变量。
特别是另外的实验表明将聚合物添加到药物中，混合反应物使用尽可能少的搅动或搅拌，复合物形成充分。而将药物加入到聚合物中，用尽可能少的或不用搅动或搅拌，形成了好的复合物。
为了证实大分子药物复合物的形成，开发了一种测定溶液中聚合物分子量的被称为连续流动多角度激光散射(CF-MALLS)的技术。CF-MALLS技术快速测定分子量，不使用色谱法，只需要很少的样品制备或不需要样品制备。特别的，折射率(RI)检测器(Water 410，WatersCorp，Cambridge，麻萨诸塞)连接到光散射(LS)检测器(MiniDawn多角度激光散射检测器，Wyatt Technologies公司，Santa Barbara，加利福尼亚)和连续流动多元静态泵上。仅仅将连续循环的溶液通过检测器，就可以测定溶液中聚合物的分子量。
CF-MALLS技术被用于已知分子量的聚合物时，在实验结果和已知的分子量间有很好的相关性。在下面的表1中总结了结果。
                                 表1
用连续流动多角度激光散射和用气相色谱(GPC)对聚合物标准物和胰岛素/聚合物复合物的分子量测定
聚合物   Mw(g/mol)(GPC)     Mw(g/mol)(CF-MALLS)
  支链淀粉标准物     12,200     12,232±300
  葡聚糖     36,000     34,680±200
  牛血清清蛋白     66,450     67,854±400
  葡聚糖     72,000     69,970±300
  支链淀粉标准物     380,000     285,525±250
  胰岛素     6,000     9,045±200
  PVPA1)     5,000     4,051±30
  PVPA/胰岛素(重量比30∶70)     30,470-59,4602)
  PVPA/胰岛素(重量比50∶50)     162,100-218,100
  PVPA/胰岛素(重量比90∶10)     40,010-371,400
1、PVPA是聚乙烯膦酸；
2、第一个值代表胰岛素聚合物混合后即刻的复合物的分子量，第二个值代表之后某时刻即复合物形成的实时的分子量。
CF-MALLS技术也说明大分子药物复合物随时间的形成。图5显示使用CF-MALLS技术对胰岛素的分析。将胰岛素加入到水介质中，每份300mg在零时刻和约87分钟时加入，发现RI和LS检测器对每次添加胰岛素都产生相等的信号强度，即检测器只能检测到胰岛素浓度的提高，而非分子量的增加。每次添加胰岛素后，分子量的值通过瑞利公式计算。分子量的值约是9,000g/mol和10,540g/mol。已知胰岛素的分子量约为6,000g/mol。分子量的增加是由于胰岛素分子的物理缠结造成的，如预料的，这种缠结随胰岛素浓度的增加而增加。
图6表明了在零时刻、约60分钟和约100分钟，三次分别加入300mg的聚乙烯膦酸到水介质中后对聚乙烯膦酸相似的分析。和胰岛素一样，RI和LS检测器对每次添加聚乙烯膦酸都产生相等的信号强度，即检测器只能检测到聚乙烯膦酸浓度的提高。实验也提供了每次添加后对聚乙烯膦酸分子量的测定，即，分别是8,260，9,206，和9,459g/mol。纯聚乙烯膦酸的分子量是4,051g/mol。与胰岛素类似，聚乙烯膦酸在水溶液中的表观分子量的增加是因为二聚作用和物理上的相互作用，如链缠结，其随聚合物浓度的增加而增加。每次加入聚合物后，也使用瑞利公式计算分子量。
图7表明了胰岛素和聚乙烯膦酸的复合物的形成。此实验中，将胰岛素(每份300mg)在零时刻和约87分钟时加入到水介质中。结果与图5相同。而随后在160分钟和240分钟时向得到的胰岛素溶液中加入两个每份300mg的聚乙烯膦酸，IR产生的增长比由图6预计的低，而LS信号与图6预计的比较，其增强是不均衡增加的。
纯聚乙烯膦酸的分子量是4,05lg/mol，而在220分钟时得到的大分子药物复合物的分子量增加到33,030g/mol。其后加入的另一份300mg聚乙烯膦酸使大分子药物复合物的起始分子量为162,100g/mol，在265分钟时迅速增加为236,600g/mol。因此，第一次添加聚乙烯膦酸后分子量的极大增加，和第二次添加聚乙烯膦酸后分子量的指数增加，说明形成了大分子药物复合物。
也进行了实验以证明其它蛋白质例如人生长激素，与天然存在的聚合物如肝素，形成非共价的大分子复合物。特别是，作为原料的生长激素水溶液含约1.0mg激素/mL溶液，生长激素是从Sigma化学公司，St.Louis，密苏里获得的，溶液的制备是通过普通连续搅拌，将称重的生长激素悬浮于已知体积的水中。用0.10N氢氧化钠(NaOH)滴定悬浊液直到得到看上去透明的溶液，生长激素即完全溶解。个别的，肝素酸是将肝素钠盐的水溶液通过酸式(H+)离子交换树脂来制备的。
生长激素溶液分成相等的两份，其中一份的pH用0.1N NaOH调至8.5。分别实验，每份生长激素放入Monitek Model TA21比浊计(Monitek Technologies公司，Hayward，加利福尼亚)的样品比色杯中，持续监控添加肝素酸后溶液的浊度。特别地，在分开的两个实验中，比浊计中装入17.0mL 1.058mg/mL生长激素储存溶液，其pH为2.7或8.5。在12，32和52分钟时向碱性生长激素中加入约1.0mL肝素酸一等份，11分钟时向酸性生长激素中加入肝素酸一等份。
图8表明了肝素酸的加入对所得溶液的浊度的影响。每次添加后浊度的增加显示了复合物的形成。图8总结的数据表明在酸性和碱性环境下生长激素和肝素形成大分子复合物。浊度的增加证明了复合反应。另外，图8增加的浊度证明复合反应的程度直接与介质的pH相关，即，在较低pH值时生长激素与肝素更多地复合。
除了证明非共价的，即离子的大分子药物复合物能够形成，还证明了复合物能在体内释放出药物以治疗疾病。特别地，进行了一系列体内研究来评价大分子药物复合物对正常的，成年雄性新西兰白兔的血清葡萄糖水平的影响。这些研究中，用重3-5kg的兔子一夜禁食。服药之前，刮开兔子的耳朵，用局部乳膏(即Emla乳膏)麻醉。一根22标准导管插入左边耳静脉，抽出0.50mL血样建立基础血清葡萄糖水平。以0.050单位/Kg的胰岛素或大分子胰岛素复合物的药量注入右边耳静脉，用药后的第1个小时，每10分钟抽0.50mL血样，第2小时每20分钟抽一次，第3小时每30分钟抽一次。用标准葡萄糖化验方法测定血清葡萄糖水平。取样后立刻使用一次接触葡糖仪(购自LifeScan公司)化验约50μL血，剩余的样品使用Sigma标准葡萄糖比色测定法#DA510进行分析。图9和10中说明了此结果。
如图9所示，未复合的胰岛素与大分子胰岛素复合物在胰岛素剂量0.050单位/Kg情况下进行了比较。大分子胰岛素复合物含90％聚合物和10％胰岛素(90∶10，wt/wt)，其制备可通过混合胰岛素和聚乙烯膦酸的水溶液(即天然的胰岛素)，或通过混合化合物，然后使复合物经受较低的剪切作用(即处理过的胰岛素)。类似地制备了含胰岛素和聚合物50∶50wt/wt的天然的和处理过的胰岛素。给禁食的成年雄性兔子用药，并定期化验血清葡萄糖水平。
如图9-11所示，大分子药物复合物能降低血清葡萄糖水平，但没有未复合的胰岛素程度大。如图9所示，含处理过的胰岛素的大分子复合物，其经受了较低的剪切作用，比含天然胰岛素的大分子复合物使血清葡萄糖水平降低到更低的程度。未复合的胰岛素使葡萄糖水平降低可通过简单增加大分子胰岛素复合物的剂量实现。在糖尿病治疗中，这种剂量调整是熟知的，并长期使用。
图9和10的结果表明大分子复合物在静脉给药之后仍然相互作用，不会立刻分离。还表明由于胰岛素与聚乙烯膦酸复合改变了胰岛素的效能。另外，图9和10表明重量比50∶50的胰岛素-聚合物比胰岛素-聚合物重量比为90∶10和10∶90更加有效。
图11表明含胰岛素和聚丙烯酸(PAA)的大分子药物复合物也会降低体内血糖水平。因此，聚丙烯酸也可被用作制备大分子药物复合物的聚合物，并有效输送胰岛素。
通过这些实验，不同重量比的胰岛素与聚乙烯膦酸用于制备大分子药物复合物。特别的，制备不同的大分子药物复合物，然后离心，分析上层清液中存在的胰岛素与聚乙烯膦酸。表2中总结了结果。表1中的数据表明为了得到最佳的复合，聚合物(P)与胰岛素(I)的重量比至少约为10∶90。P与I的比率可以高至约90∶10。优选P与I的比率约10∶90至75∶25。为充分得到本发明的优点，P与I的比率约为12.5∶87.5至25∶75，原因如表2所示，胰岛素和聚乙烯膦酸在上清液的量是极少的。因此，基本上全部胰岛素和聚乙烯膦酸复合形成了大分子药物复合物。
                                 表2
采用不同的聚乙烯膦酸和胰岛素重量比，上清液中过量的聚乙烯膦酸(PVPA)和胰岛素％
重量比：P∶I ％上清液中的游离PVPA ％上清液中的游离胰岛素
    5∶95     0.16     65
    10∶90     0.11     9.2
    12.5∶87.5     0.21     3.3
    15∶85     0.24     0
    25∶75     2     0
    40∶60     54.5     0
    60∶40     70.5     0
不同条件下测定了含胰岛素的大分子聚合物复合物的溶解性，并同标准胰岛素进行了比较。结果总结在表3中。
                      表3
        胰岛素和大分子胰岛素复合物的溶解性
    胰岛素 大分子胰岛素复合物
    pH＝3     可溶的     不溶的
  pH＝7     不溶的     可溶的
  pH＝7磷酸盐缓冲溶液     不溶的     可溶的
表3的数据表明当pH从3上升至7时，未复合的胰岛素和大分子胰岛素复合物的溶解性是相反的。大分子复合物在低pH时是不溶的，但在中性pH时是可溶的。另外，大分子复合物在中性缓冲溶液中是可溶的，而未复合的胰岛素是不溶的。这些结果说明这一新型的大分子胰岛素复合物可用于适于胰岛素口服的组合物之中。
特别是，水溶的大分子胰岛素复合物可通过胰岛素和中和形式的聚合物复合形成。中和形式的聚合物是通过向聚合物的水溶液中加碱制备的。典型的碱是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。而其它生理上可接受的碱也能用于中和聚合物。当用酸的中和形式形成大分子药物复合物时，复合物形成后不会从溶液中沉淀下来，而是仍然在溶液中。
胰岛素与游离酸形式的聚合物复合形成固体大分子复合物。特别的，胰岛素溶液与酸形式的聚合物的水溶液结合，形成沉淀。这种沉淀即大分子胰岛素复合物在酸性pH的水介质中是不溶的。
大分子药物复合物形成后，复合物被分离出来(如果需要)，悬浮在水中，然后结合到微乳剂中。大分子药物复合物是相对疏水的，因此有在微乳剂的油相中富集的趋势，微乳剂的油相即水包油乳剂的分散相或油包水乳剂的连续相。大分子药物复合物在油相中是有益的，例如，治疗剂对水解和氧化更不敏感。如下面所证明的，含大分子药物复合物的微乳剂使药物的输送更加有效。
下面的实验表明复合的生长激素对生长激素亲水性的影响。在这个实验中，估计了生长激素在水-辛醇和水-CAPTEX 355系统中的分配。CAPTEX 355是C8/C10甘油三酯的混合物，其购自Abitec公司，Columbus，俄亥俄。如下分析的，CAPTEX 355是一种常用的作为油相的微乳剂成分。已知量的生长激素和生长激素-肝素复合物可在等体积的水和1-辛醇之间，和在等体积的水和CAPTEX 355之间分配。达到平衡后，每个分配系统的水相分离出来，水中的生长激素的量用改进的Micro Lowry法测定(Sigma诊断试剂盒#690，St.Louis，密苏里)。结果总结在表4中。
                        表4
          油/水分配后水相中剩余的生长激素的重量％
  分配体系   生长激素(未复合)    生长激素-肝素复合物
  辛醇/水   73.7％    43.9％
  CAPTEX 355/水   73.6％    34.3％
表4的结果表明与肝素复合后，生长激素在水相剩余的量减少了约50％，分配入油相的量明显增加。这些结果表明，生长激素-聚合物复合物比未复合的生长激素更亲油(即更疏水)。因为亲油药物通常比亲水药物能更大程度的被吸收，所以认为生长激素-肝素复合物与未复合的生长激素相比会在体内有更强的吸收。
用于制备微乳剂的各个组分不受限制，只要组分不会通过与复合物进行化学作用或阻止治疗剂从大分子药物复合物中释放而对大分子复合物产生不利影响。微乳剂，其制备和用于形成微乳剂的组分对本领域技术人员是熟知的。
一般地，微乳剂是一种热力学稳定的液体溶液，溶液含有水、油(或其它非极性化合物)，和至少一种两亲物。很多微乳剂也含有一种或多种无机盐。油和两亲物组分可以都是单一组分，或油、两亲物、或两者都可以是混合物。许多微乳剂既含有表面活性剂作为两亲物，又含有辅助表面活性剂或助溶剂，即，分子量很低的两亲物，它不是真的表面活性剂。
微乳剂是一种液体以球形小滴的形式在另一种液体中的稳定分散体，小滴的直径小于白色液体波长的四分之一。因此，光能穿过微乳剂，微乳剂看上去是透明的。微乳剂已经被广泛地讨论，例如，在《Kirk-Othmer化学技术百科全书》第四版(增补版)(1998)第299-314页中。
本发明中有用的微乳剂的实例在P.P.Constantinides等在药物化学研究.11(10)，1385-1390页(1994)中公开了。Constantinides等公开了一种自乳化的油包水微乳剂，微乳剂含有CAPTEX 355作为油，CAPMUL MCM和TWEEN 80作为两亲物。CAPTEX 355含脂肪酸C8/C10甘油三酯，脂肪酸分布为55％辛酸(C8)，42％癸酸(C10)和2％己酸(C6)。CAPMUL MCM是脂肪酸C8/C10甘油单酯/甘油二酯1∶1的混合物，脂肪酸分布为55％辛酸(C8)，30％癸酸(C10)和3.2％己酸(C6)，少于1％的棕榈酸(C16)和2％的游离甘油。CAPTEX 355和CAPMUL MCM购自Abitec公司，Columbus，俄亥俄。TWEEN 80是聚氧乙烯(20)山梨糖醇醚单油酸酯，有多个商业来源，如Sigma化学公司，St.Louis，密苏里。
制备了Constantinides等公开的微乳剂，大分子生长激素-肝素复合物结合到微乳剂中，特别是生长激素-肝素复合物结合到水包油微乳剂中，微乳剂含有链长适中的脂肪酸甘油三酯(CAPMUL MCM)；油(CAPTEX 355)；TWEEN 80；和水。这些组分也可以一定的重量比形成看上去透明的，各向同性的油包水微乳剂。表5总结了各组分在全部微乳剂区的重量比的近似极限值。
                      表5
  微乳剂成分     形成微乳剂的重量％范围
    油的最高％     水的最高％
  CAPTEX 355     64     7.2
  CAPMUL MCM     21     2.5
  TWEEN 80     10     55
  水     5     35
制备这种微乳剂并用作含治疗剂和聚合物的大分子药物复合物的输送系统。
为了说明含大分子生长激素-肝素复合物的微乳剂的药物输送能力，将生长激素配方静脉内和气管内给药，进入体内。最近有关生长激素体内行为的评论和对生长激素治疗影响的检测分析公开了生长激素治疗在人体内产生急性低血糖反应(H.Guyda，Horm.Res.，48(Supp1.5)，1-10(1997))。虽然血清葡萄糖水平不能预测生长激素治疗的结果，但检测血清葡萄糖水平能用来评价从不同配方中吸收生长激素的程度。因此，进行了大量实验确定不同的生长激素配方肠道外给药后血清葡萄糖的水平是否降低。
雄性新西兰白兔，每只体重约3-4公斤，一夜禁食(只加水)。每只兔子接受下述生长激素配方中的一种：(1)静脉内(IV)GH-肝素复合物1.8μg/kg，(2)静脉内GH溶液1.8μg/kg，(3)36μg/kg GH-肝素复合物的溶液经气管内用药(IT)，或(4)36μg/kg GH-肝素复合物微乳剂经气管内用药。从耳缘静脉定期收集大约0.5mL血，用OneTouchTM基础葡糖仪测定葡萄糖水平，结果见图12。
如图12所示，静脉注射单独的GH溶液或结合到微乳剂中的大分子GH-肝素复合物后，血清葡萄糖水平降低。血清葡萄糖水平表明气管内注射GH-肝素大分子复合物后和注射GH-肝素微乳剂后有相似的低血糖反应。图12的结果表明GH-肝素复合物或GH-肝素微乳剂气管内用药后GH被吸收了。另外，用含有大分子GH-肝素复合物的微乳剂具有缓减伴随GH治疗的急性低血糖反应的优点。图12还表明使用微乳剂和大分子药物复合物较GH溶液延迟了低血糖反应。这种延迟效应说明GH从微乳剂和大分子药物复合物中释放的时间。
本发明因此公开了一种新型的药物输送系统，具有治疗剂的口、肠道外、颊、舌下、经皮、结膜、鼻内、耳、内呼吸、直肠、阴道或尿道输送作用。这一药物输送系统是含有大分子药物复合物的一种微乳剂组合物，复合物包含一种具有多个酸部分的聚合物和一种治疗剂，包括但不限于多肽、蛋白质、抗菌药、抗真菌药、抗肿瘤药、抗原虫药、抗关节炎药和抗炎药。这些聚合物可以是天然存在的或合成的聚合物，并可以从商业中获得或可以容易地合成。
大分子药物复合物或者分别进入水包油或油包水微乳剂的分散相或者分布在连续相中。微乳剂配方可通过不同的口服和肠道外注射的途径用药。
另外，虽然本发明特别针对大分子胰岛素和生长激素复合物的制备，但本领域技术人员可以将这些技术应用到不同的治疗剂，其能够与含有多个酸部分的聚合物复合。该复合物可通过将游离酸形式或中和形式的聚合物与水介质中的治疗剂简单混合来制备。得到的大分子复合物的特定理化性质可通过恰当地选择聚合物和聚合物的分子量、聚合物中酸部分的数量和种类、大分子复合物中药物和聚合物的重量比、和聚合物交联的数量和类型来调节。
而且，尽管本发明描述了一种含有大分子复合物的油包水微乳剂的制备，表征和评价，复合物是用生长激素和肝素制备的，但本领域技术人员可以将此技术应用到大分子药物复合物用药的其它微乳剂中。
因此，本发明的许多变型和变化可按照以上的描述实现而不脱离本发明的精神和范围，并且需要被强加的这些限制是通过权利要求来限定的。

Claims (38)

1、一种含有大分子药物复合物的药物输送系统，该复合物包含：
(a)一种含有至少一个季铵氮原子的药物；和
(b)一种含有多个酸部分的聚合物，其重均分子量约为1,000至50,000，
所述复合物的药物和聚合物的重量比约为10∶90至90∶10，
其中所述复合物结合到一种微乳剂中。
2、权利要求1的系统，其中药物是一种多肽或一种蛋白质。
3、权利要求1的系统，其中药物选自由胰岛素、人生长激素、tereofenamate、丙谷炎痛、羟哌苯噻酮、炎爽痛、苄哌吡酮、哌丁唑酮、ramifenazone、氨甲蝶呤、异烟肼、多粘菌素、杆菌肽、结核放线菌素、ethryomycin、青霉胺、氯喹磷酸酯、葡萄糖胺、羟氯喹、胰高血糖素、环磷酰胺、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、醛基长春碱和长春碱组成的一组。
4、权利要求1的系统，其中药物选自由胰岛素、人生长激素、氨甲蝶呤、多粘菌素、杆菌肽、结核放线菌素、氯喹磷酸酯、胰高血糖素、干扰素α、干扰素β和干扰素γ组成的一组。
5、权利要求1的系统，其中药物是胰岛素。
6、权利要求1的系统，其中药物是人生长激素。
7、权利要求1的系统，其中聚合物含有占聚合物重量的约25％至100％的含有酸部分的单体。
8、权利要求1的系统，其中聚合物的重均分子量约为2,000至20,000。
9、权利要求1的系统，其中聚合物是轻度交联的。
10、权利要求1的系统，其中聚合物的酸部分选自由羧基、膦酸根、磷酸根、硫酸根、磺酸根、酚基及其混合物组成的一组。
11、权利要求1的系统，其中聚合物是重均分子量约为1,000至12,000的天然存在的聚合物。
12、权利要求1的系统，其中天然存在的聚合物选自由肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸肝素、透明质酸、角叉菜聚糖及其混合物组成的一组。
13、权利要求1的系统，其中聚合物是一种合成聚合物。
14、权利要求13的系统，其中合成聚合物是一种α，β-不饱和羧酸的均聚物。
15、权利要求13的系统，其中合成聚合物是一种α，β-不饱和羧酸和一种共聚单体的共聚物。
16、权利要求15的系统，其中共聚单体选自由乙烯、丙烯、C4-C5链烯，α，β-不饱和羧酸的C1-C12酯、乙烯基丙酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、苯乙烯、α-甲基甲苯、乙烯基甲苯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、乙烯乙酸酯、乙烯基烷基醚及其混合物组成的一组。
17、权利要求14的系统，其中α，β-不饱和羧酸选自由丙烯酸、甲基丙烯酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、甲叉丁二酸、甲基反式丁烯二酸、甲基顺式丁烯二酸、乙烯膦酸及其混合物组成的一组。
18、权利要求13的系统，其中聚合物含有硫酸化芳族单体或磺酸化芳族单体。
19、权利要求1的系统，其中聚合物选自由聚丙烯酸、聚乙烯膦酸、聚乙烯磺酸、聚苯乙烯磺酸、聚顺丁烯二酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯硫酸、聚(2-甲基丙烯酰氧乙烷-1-磺酸)、聚(4-乙烯苯甲酸)、聚(3-(乙烯基氧)丙烷-1-磺酸)、聚(3-甲基丙烯酰氧-丙烷-1-磺酸)、聚(4-乙烯苯酚)、聚(4-乙烯苯基硫酸)和聚(N-乙烯丁二酰胺酸)，及其混合物组成的一组。
20、权利要求1的系统，其中聚合物选自聚乙烯膦酸和聚丙烯酸组成的一组。
21、权利要求1的系统，其中药物和聚合物的重量比约为10∶90至75∶25。
22、权利要求1的系统，其中药物和聚合物的重量比约为12.5∶87.5至50∶50。
23、权利要求1的系统，其中聚合物是游离酸形式。
24、权利要求1的系统，其中聚合物是盐形式。
25、权利要求1的系统，其中复合物在酸性pH时是水不溶的。
26、权利要求1的系统，其中复合物是水可溶解的。
27、权利要求1的系统，其中药物是胰岛素或人生长激素，且聚合物选自聚丙烯酸、聚乙烯膦酸及其混合物组成的一组。
28、权利要求27的系统，其中聚合物的重均分子量约为4,000至15,000。
29、一种药物组合物，含有：
(a)一种大分子药物复合物。包含：
  (i)一种含有至少一个季铵氮原子的药物；和
  (ii)一种含有多个酸部分的聚合物，其重均分子量约为1,000至50,000，
其中复合物中药物和聚合物的重量比约为10∶90至90∶10；和
(b)一种微乳剂，包含：
  (i)一种油；
  (ii)一种两亲物；和
  (iii)水。
30、权利要求29的组合物，其中微乳剂是油包水乳剂。
31、权利要求29的组合物，其中微乳剂是水包油乳剂。
32、一种治疗糖尿病的方法，包括给糖尿病患者服用治疗有效量的含大分子胰岛素复合物的微乳剂，所述大分子胰岛素复合物含有：(a)胰岛素，和(b)一种含有多个酸部分的聚合物，其重均分子量约为1,000至50,000，其中复合物中胰岛素和聚合物的重量比约为10∶90至90∶10。
33、权利要求32的方法，其中微乳剂是静脉内给药。
34、权利要求32的方法，其中微乳剂是口服给药。
35、一种治疗糖尿病和伴随糖尿病的血管并发症的方法，包括给个体服用治疗有效量的含大分子药物复合物的微乳剂，所述大分子药物复合物含有：(a)胰岛素，和(b)一种含有多个酸部分的聚合物，其重均分子量约为1,000至50,000，其中复合物中胰岛素和聚合物的重量比约为10∶90至90∶10。
36、一种治疗疾病或病症的方法，包括给个体服用治疗有效量的含人生长激素复合物的微乳剂，所述人生长激素复合物含有：(a)人生长激素，和(b)一种含有多个酸部分的聚合物，其重均分子量约为1,000至50,000，其中复合物中人生长激素和聚合物的重量比约为10∶90至90∶10。
37、权利要求36的方法，其中疾病或病症是选自侏儒症、垂体机能减退症、高胆固醇血、高血压、抑郁症、肌肉萎缩、骨质疏松、失眠、更年期、阳萎及与老化有关的病症。
38、权利要求36的方法，其中微乳剂是静脉内给药。
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