CN1308307C - 假多晶型的卡维地洛 - Google Patents

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CN1308307C CNB028187415A CN02818741A CN1308307C CN 1308307 C CN1308307 C CN 1308307C CN B028187415 A CNB028187415 A CN B028187415A CN 02818741 A CN02818741 A CN 02818741A CN 1308307 C CN1308307 C CN 1308307C
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Abstract

本发明涉及1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]-2-丙醇(卡维地洛)的假多晶型或者其旋光活性形式或药学上可接受的盐的的假多晶型、其制备方法和含有它们的药物组合物。

Description

假多晶型的卡维地洛
本发明涉及(±)1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]-2-丙醇(卡维地洛)的假多晶型和旋光活性形式或者其药学上可接受的盐的假多晶型。本发明也涉及制备卡维地洛这种假多晶型的方法和含有它们的药用组合物。
卡维地洛为非选择性的β阻滞剂，具有扩张血管的作用，这种作用是由于对α1-肾上腺素受体的拮抗作用而产生的。而且，卡维地洛也有抗氧化作用。卡维地洛是欧洲专利0 004 920的主题并且能够根据其中所描述的方法来生产。
卡维地洛分子中具有手性中心，因此可以存在单独的立体异构体或者外消旋形式。根据本领域公知的方法(EP-B-0127099)，可以得到其外消旋物和立体异构体。
相对于EP 0 004920中描述的熔点为114-115℃的卡维地洛(在下文中称II型卡维地洛)，WO 99/05 105描述了熔点为123-126℃的卡维地洛的热力学稳定变型(在下文中称I型卡维地洛)。
在药学上相应的1-8的pH值范围内，卡维地洛在水介质中的溶解度为1mg-100mg/100ml(依pH值而定)。人们已经发现某些药物的生产是有问题的，特别是在配制高浓度的肠胃外制剂(如注射溶液)或用于眼或口给药的小计量给药形式的其它制剂中。
如商业制剂中的速释卡维地洛制剂在经口给药的情况下，可达到80％再吸收，而相当大的一部分再吸收的卡维地洛则被迅速代谢。
在关于卡维地洛胃肠的再吸收的研究中，已确知在通过胃肠道如回肠和结肠的过程中，卡维地洛的再吸收很差，仅占在胃内再吸收的一部分。已经发现这很棘手，尤其在开发需几个小时释放的延迟释放形式时。据估计，较差的再吸收完全或至少部分是由于卡维地洛的溶解性随着pH值的增加而降低所致。在强酸区间(pH约1-2)内，其溶解性非常低。
为了改善再吸收，尤其是在肠下部的再吸收，对辅助剂以及有益于增加卡维地洛溶解性和/或溶出速度的制剂进行了研究。
因此，本发明的一个目的为通过应用在制药技术中能获得的物质来改进卡维地洛的再吸收(尤其在经口给药的情况下)，特别是在肠下部的再吸收。
根据本发明，申请人现在已惊奇地发现，(±)1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]-2-丙醇(卡维地洛)的假多晶型，尤其是卡维地洛水合物、特别是卡维地洛半水合物(在下文中称IV型)可以以高浓度配制为组合物，该组合物还含有某些选择的辅助剂。含有IV型卡维地洛的组合物相对于含有I型或II型卡维地洛的制剂的活性物质再吸收较佳，因此具有改善的生物利用度。
依据制备方法的不同，可将卡维地洛以不同的晶型进行分离。三个多晶型均是单向转变的并可以根据它们的红外线以及X射线衍射光谱以及它们的熔点来识别的。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了与基本上不含其他物理形式的一个新的卡维地洛晶体变型(IV型)，通过差示扫描量热法测得熔点约为TOnset 94-96℃。IV型的红外线光谱相对于I型和II型的光谱在拉伸振动范围(3526，3492和3400cm-1)内显示出很大的差异。IV型卡维地洛的X射线粉末衍射图的特征峰在2θ＝7.0、8.3、11.5、15.7和17.2。
在此所用的术语“假多晶型”涉及水合物和溶剂合物，优选水合物。卡维地洛的假多晶型(如水合物和溶剂合物)在晶格中含有不同量水或溶剂合物。
术语“水合物”包括在晶格中存在不同量的水的化合物，如半水合物、单水合物、双水合物，优选半水合物。
卡维地洛的“药学上可接受的盐”包括如Na或K盐的碱金属盐，如Ca和Mg盐的碱土金属盐，以及与如对生物体无毒的盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或甲苯磺酸等有机或无机酸形成的盐。
对于外消旋物的拆分，可应用如酒石酸、苹果酸、樟脑酸或樟脑磺酸等酸。
在本申请中，当提及I型、II型和IV型卡维地洛基本上不含其他物理形式的卡维地洛时，是指在制剂中所提及的I型、II型或IV型卡维地洛按重量计分别至少为75％、优选90％、更优选95％。
卡维地洛假多晶型即水合物和溶剂合物，通常能够通过使卡维地洛在其中溶解的溶剂中结晶进行制备，所述溶剂为如醇类(如甲醇、乙醇和异丙醇)、丙酮、乙腈、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷或者它们之间或它们与水的混合物。
而且，IV晶型的卡维地洛可通过如下所描述的从卡维地洛喷雾凝固的物质中分离出IV型、随后在甲醇/水中再结晶的制备方法来制备。因而，根据WO 01/74357中的实施例4所述的方法，IV型卡维地洛首次从所制备的喷雾凝固物质中分离出来。然后用II型卡维地洛作为原料，用IV型卡维地洛种晶，使IV型卡维地洛结晶。
另一方面，本发明提供含有假多晶型的卡维地洛的药物组合物，尤其是含有基本上不含有其他卡维地洛物理形式的IV型卡维地洛的组合物，该组合物还含有药学上可接受的载体和/或辅助剂，并且如果需要，该组合物还可含有其他活性成分。这种组合物可以用于治疗或预防疾病。
本发明化合物可采用任何适当的方式给药，优选采用这样的药物组合物，即使其适合一定的给药途经并且能够提供治疗所需的有效剂量。化合物和组合物可通过例如口服、血管内、腹膜内、皮下、肌内或局部给药。优选的给药形式是口服给药。药物组合物可为片剂、胶囊、霜剂、膏剂、胶凝剂、洗剂、混悬剂或溶液。药物组合物优选为剂量单位形式，其中含有特定量的活性成分。例如，这种剂量单位可以为片剂或胶囊。
预防或阻止疾病恶化所需的本发明化合物的治疗上有效的剂量由本领域普通技术人员可容易地确定。本发明化合物和/或组合物在治疗疾病中的剂量范围可依照不同因素进行选择，这些因素包括患者的疾病类型、年龄、体重、性别以及身体状况，还要依照疾病的严重程度，因此，剂量范围很广。哺乳动物的适当的日剂量依据患者的状况以及其他因素变化范围可以很大。然而，适当的剂量约为0.01-100mg/每公斤体重，特别是约为0.05-3mg/每公斤体重，分别为0.01-10mg/每平方厘米皮肤。活性成分也可通过注射给药。
在治疗时，通常将本发明的化合物与一种或多种适于已定的给药方式的辅助剂结合。若口服，化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸纤维素酯、纤维素烷酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐及钙盐、明胶、金合欢、藻酸钠盐、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，由此制成片剂或胶囊以方便给药。另外，还可将化合物溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。在膏剂、霜剂或胶凝剂中所用的适当添加剂为如石蜡、凡士林、天然蜡、淀粉、纤维素或聚乙二醇(PEG)。其他的辅助剂和给药方式在药学领域是公知的。
用所选的不是表面活性的辅助剂(如聚乙二醇(PEG)或者糖替代物)以及非离子的表面活性剂(如聚氧乙烯硬脂酸酯，如Myrj52或者聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，如PluronicF 68)可以制备含有卡维地洛、尤其是含有II型卡维地洛假多晶型的优选药物组合物。
在前述的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中，亲水的聚氧乙烯基团的含量优选为70％-90％。在特别优选的实施方案中，亲水的聚氧乙烯基团与疏水的聚氧丙烯基团的比约为80∶20，平均分子量优选约为8,750。
前述的聚氧乙烯硬脂酸酯的优选亲水亲脂平衡值(HLB)为10-20、优选14-20、更优选16-18。
已经发现，在一系列糖替代物中，异麦芽糖(氢化的异麦芽糖)即Palatinit特别适合。Palatinit为氢化的异麦芽糖，由大约相等部分的1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-山梨醇和1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-二水合甘露糖醇组成。
而且，还发现在本发明中，分子量为200-20,000的聚乙二醇特别适合，优选分子量1,000-20,000，更优选4,000-10,000，还更优选6,000-8,000。
在本发明优选的实施方案中，将I型、II型或IV型卡维地洛溶解于非离子的表面活性剂(优选PluronicF 68)中，或者溶解于不是表面活性的辅助剂(优选聚乙二醇6,000)中。
因而，将I型、II型或IV型卡维地洛溶解于熔点约为70℃的聚乙二醇6,000中。以这种方式，可以获得高浓度(达到500mg/ml)的卡维地洛组合物。而且，为了控制活性物质的释放速度，还可以混合另外的添加剂，如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素的纤维素衍生物。根据本发明，组合物中可含有高分散型的二氧化硅作为防结块剂。
在优选的实施方案中，根据本发明组合物中卡维地洛IV型的含量为5％(wt./wt.)-60％(wt./wt.)、优选5％(wt./wt.)-50％(wt./wt.)、更优选10％(wt./wt.)-40％(wt./wt.)，重量％的数据以化合物的总重量(活性物质和辅助剂)计。
在优选的实施方案中，根据本发明，辅助剂的熔点应低于120℃，优选熔点为30℃-80℃。
前述辅助剂可单独使用或者两种或多种辅助剂相互联合使用。因为加入表面活性物质能促进活性物质从组合物中释放，所以优选将不是表面活性的辅助剂(优选聚乙二醇)与非离子表面(优选如PluronicF 68的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)的活性剂的联合。
已发现，含有聚乙二醇、优选聚乙二醇6,000及含有0.1％-50％、优选0.1％-10％的如PluronicF 68的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物作为辅助剂的IV型卡维地洛的组合物尤为适合。
在本发明具体的实施方案中，前述不是表面活性的聚乙二醇6,000辅助剂与如PluronicF 68表面活性辅助剂的比例位于1000∶1-1∶1之间，优选100∶1-10∶1之间。
根据本发明的IV型卡维地洛的组合物以及以此制备的药物还可包含另外的添加剂，如粘合剂、增塑剂、稀释剂、载体物质、助流剂、抗静电剂、抗氧化剂、吸附剂、分离剂、分散剂、糖锭上光剂(drageeing laquer)、消泡剂、成膜剂、乳化剂、补充剂和填充剂。
前述的添加剂可以是有机或无机的物质，如水、糖、盐、酸、碱、醇、有机聚合化合物等等。优选的添加剂是乳糖、蔗糖、tablettose、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、各种纤维素和的取代纤维素(如甲基羟丙基纤维素)、聚合纤维素化合物、高分散型的二氧化硅、玉米淀粉、滑石、各种聚合的聚乙烯吡咯烷酮化合物和聚乙烯醇类化合物以及它们的衍生物。制备中使用添加剂的先决条件为无毒以及最好不改变活性物质的生物利用度。
在优选的实施方案中，根据本发明组合物中含有基本纯的IV型卡维地洛、聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物以及高分散型二氧化硅。在一个特别优选实施方案中，根据本发明组合物中含有10％-20％(wt./wt.)的IV型卡维地洛、65％-85％(wt./wt.)的聚乙二醇、1-10％(wt./wt.)的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物以及0.1-10％(wt./wt.)的高分散型二氧化硅，其中四种物质的总重量的百分比与组合物中是否还存在另外的辅助剂无关。
辅助剂中的IV型卡维地洛组合物可通过将I型、II型或IV型卡维地洛溶解在熔融的辅助剂中、然后将溶解有活性物质的辅助剂的熔融物通过如喷雾凝固的方式迅速固化来制备。或者，辅助剂中的IV型卡维地洛组合物可通过将聚合物载体(PEG)溶解在适当有机溶剂或混合溶剂(如乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、丙酮或者彼此以及/或者水的混合物)中、然后加入I型、II型或IV型卡维地洛来制备。此后通过喷雾干燥去除溶剂。贮存于室温下约1-2个月后，得到含有基本纯的IV型卡维地洛作为活性组分的组合物。根据喷雾固化步骤中所用条件的不同，IV型的形成需一周至几个月的时间。
因此，本发明也涉及IV型卡维地洛组合物的制备方法，该组合物包括卡维地洛与如聚乙二醇的熔融亲水辅助剂和/或如PluronicF 68的表面活性剂的混合物。或者，可以将活性化合物和辅助剂混和、随后熔融。在优选的实施方案中，将如此获得的制剂通过随后的喷雾凝固。
在喷雾干燥的情况下，将待干燥的物质的溶液或混悬液置于宽口圆柱型容器上端通过喷雾器装置喷雾形成雾滴。所形成的雾滴与导入雾化区周围干燥器内的热空气(优选＞100℃)或惰性气体混合。所形成的溶剂蒸汽被干燥空气吸收并转运出去，经过分离器从容器内得到分离的粉末。
在喷雾凝固的情况下，将待固化的物质熔融物置于宽口圆柱型容器上端通过可加热的喷雾器装置喷雾形成雾滴。所形成的雾滴与导入雾化区周围干燥器内的冷空气(优选＜25℃)混合。凝固所释放的热量由空气吸收并转运出去，经过分离器从容器内得到分离的固化粉末。这里的喷雾器装置应考虑为(可加热的)压力喷嘴(如带有漩流部分的压力喷嘴)、气体喷嘴(二元/三元喷嘴)或者离心喷雾器。
所获得的IV型卡维地洛组合物可通过多种方式在药物上方便地应用。如，将这类组合物进一步加工得到具有改善的再吸收性能的速释给药形式，如片剂、膜片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂。相对于用II型卡维地洛生产的传统的速释口服药物，这种药物在某些环境下可允许减少剂量。
所获得的IV型卡维地洛组合物也可特别方便地应用于改进了释放特性的药物的生产。释放特性的改进可理解为，如释放95％活性物质需超过两个小时，优选2-24小时，或者在pH依赖型的释放中释放开始的时间被推迟。为此，可以将卡维地洛组合物进一步加工或者用具有改进的释放的传统的口服药物缓释系统进行加工。
具有改进的释放特性的药物的示例为耐胃液的成膜片剂或者如水胶体基质的缓释形式，或者经由腐蚀或弥散方式释放活性物质的类似药物。根据本发明，通过加入另外的辅助剂或膜包衣或者通过掺入传统药物释放系统中将制剂进一步加工为具有改进的活性物质释放的制剂。因此，根据本发明，可以将制剂掺入如水胶体基质系统中，尤其以如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素的纤维素衍生物或者如Eudragit RL的聚丙烯酸酯衍生物为基础的系统中。在前述基质中还可含有或择其一地包含依pH值而膨胀的如藻酸钠或羧甲基纤维素钠的水胶体基质。通过加入这种辅助剂，可达到单独确定的靶释放。因此，根据本发明该组合物的应用相对于IV型卡维地洛作为活性物质的应用在再吸收上获得了明显的改进。
因而，根据本发明，所优选的那些含有PluronicF 68、聚乙二醇6000、高分散型二氧化硅和卡维地洛的卡维地洛喷雾凝固组合物(优选根据实施例4制备的)可通过与控制释放的亲水性基质形成剂(例如，平均粘度约为100mPa·s(MethocelK100LV-Premium)的羟丙基甲基纤维素2208和平均粘度约为4000mPa·s(MethocelK4M-Premium)的羟丙基甲基纤维素2208以及如硬脂酸镁和微晶纤维素(AvicelPH102)的助流剂或防结块剂一起直接压制、制粒并压紧而压制成片剂。而且片剂可用如OpadryII White Y-30-18037和OpadryClear YS-1-7006的传统漆进行包衣。
根据本发明的药物组合物适用于生产传统的药物给药形式(优选口服给药形式)，用于治疗和/或预防如高血压、心功能不全和心绞痛的心脏循环系统疾病。
根据本发明的药物组合物的剂量根据患者的年龄和需要以及给药方式来给药。通常而言，对于口服给药，可考虑每天给予单剂量的卡维地洛0.1-50mg。为此，可采用含有约1-50mg卡维地洛活性物质的制剂。
因此，本发明也涉及治疗如高血压、心功能不全和心绞痛的疾病的方法，该方法给予包括含有如上描述的药物制剂的药物。
IV型卡维地洛的特性
差示扫描量热法(DSC)
DSC(差示扫描量热法)在带有DSC 821e、自动取样及内冷设备的Mettler TA 8000系统中进行。干燥氮气作为吹扫气体(流量150ml/mim)及干气(流量150ml/mim)。扫描率为5℃/min及1℃/min(热循环及冷循环)，样品重量在1-12mg范围内。用由有孔盖密封的40μl密封铝板。在测定之前先用自动打孔的方法将盖子打出一些直径约1.55mm的孔。用打过孔的盖子进行测定。用99.999％的铟(Mettler-Toledo(Schweiz)AG；CH-Greifensee)对熔融的温度和热量进行校准。熔点156.6℃；熔融的热量28.45J/g。
IV型卡维地洛所测定的熔点(T Onset)约为94-96℃。IV型卡维地洛熔融热量为ΔHf 144-154J/g，相应于半水合物(分子量：406.5+9)的熔融热量为60-64KJ/mol
TGA(热重分析)在带有TGA 851e、自动取样和空气冷却的Mettler TA8000系统中进行。干燥氮气作为吹扫气体(流量50ml/mim)及干气(流量20ml/mim)。扫描率为5℃/min及1℃/min(热循环及冷循环)，样品重量为10-50mg范围。用由有孔盖密封的100μl密封铝板。在测定之前先用自动打孔的方法将盖子打出一些直径约1.5mm的孔。在自动取样的等候期间，密封板防止溶剂和空气湿度的交换。
在50℃和140℃之间测定的失重(称重步骤)约为2.2％(重量百分比)，相应于半水合物的分子量的1/2摩尔的水。
FT-IR和X射线的衍射测定
样品的IR光谱在两个带有FT-IR分光计的氯化钠片之间以透光率进行记录，样品为约含有15mg样品和15mg Nujol的Nujol混悬液膜。分光计为Nicolet 20SXB或者相当的设备(分辩率2cm-1，32或64coaddedscans，MCT检测器)。
由透射型Stoe X射线衍射计STADIP进行X-射线粉末衍射，测定条件为：发射、Cukα1放射、Ge单色仪、测定期间样品的旋转、方位敏感检测器(position sensitive detector(PSD))、2°-32°(2θ)的角度范围、0.5°(2θ)的步幅、每步测定40秒。
IV型卡维地洛的X射线粉末衍射图形的特征峰在2θ＝7.0°、8.3°(再分为8.235°+8.383°的两个峰)、11.5°、15.7°和17.2°(图5)。II型卡维地洛的特征峰在2θ＝5.9°、14.9°、17.6°、18.5°和24.4°(图6)，I型卡维地洛的特征峰在10.5°、11.7°、14.3°、18.5°、19.3°、21.2°、22.1°(图7)。
C24H26N2O4*C24H26N2O4*H2O(两个卡维地洛分子和一个水分子)的晶体数据、单斜晶空间群P21/n、α＝13.517(3)、b＝16.539(3)、c＝19.184(4)、β＝94.27(3)°、V＝4276.9(15)3、Z＝8。用Mokα(石墨单色仪)放射的STOE成像板检测器记录数据。用0.3×0.3×0.05mm大小的无色晶体，总共收集5298个独特的测定数据。用直接的方法确定了结构并精确为0.0764的R因子。在晶体的不对称单位中有两分子的卡维地洛和一分子的水。从该结构计算出的理论上的X射线粉末衍射图形与试验中推出的IV晶型样品的X射线粉末衍射图形完全吻合。
相对于I型和II型卡维地洛的光谱，IV型卡维地洛的红外线光谱在由不同氢桥引起的拉伸振动上显示有极大的不同，IV型的拉伸振动范围3400cm-1；I型的范围3450cm-1；II型的范围3345cm-1(见图1-4)。
如下实施例用于描述本发明优选的实施方案，而不用于限制本发明的范围。
实施例1
喷雾凝固的卡维地洛的制备
用于分离IV型的喷雾凝固的卡维地洛根据如下方法进行制备：首先在70-85℃下熔融Macrogol 6000(聚乙二醇)。然后在70-85℃下溶解Pluronic F 68(聚丙二醇)和II型卡维地洛从而得到有如下组成的熔融物(批量：约10kg)：16.84％的卡维地洛；5.05％的Pluronic F 68和78.11％的Macrogol 6000。
用冷氮(0-5℃)经由热的二元喷嘴将熔融物喷雾凝固。用旋风分离器收集喷雾凝固的物质。在进一步应用前，在4-8℃下将该批产物贮存8个月。
实施例2
IV型卡维地洛的制备方法
将9g喷雾凝固的卡维地洛和100ml蒸馏水用磁搅拌器在室温下搅拌过夜。所获得的混悬液通过0.45μm的滤膜过滤，并用20ml蒸馏水冲洗两次。滤饼在100ml蒸馏水中再次悬浮并再次搅拌过夜。这样所获得的混悬液再通过0.45μm的滤膜过滤，用20ml蒸馏水冲洗两次并在室温下的真空(10-15mbar)中至少干燥12个小时，得到1.6g的IV型卡维地洛。所获得的IV型卡维地洛的特性如前所描述。
为了获得纯化的IV型卡维地洛，将130mg上述的分离的物质混悬于3.25ml甲醇/水(90∶10v/v)中，并加热到50-60℃直到所有的物质溶解。经过一个小时将溶液冷却到室温并在室温下贮存过夜。分离这样获得的晶体物质并在干燥的氮气流中干燥，得到70-100mg纯化的IV型晶体。所获得的IV型卡维地洛的特性如前所描述。
为了获得进行X射线的单晶测定的大IV型晶体，将100mg上述分离的物质悬浮于4ml甲醇/水(90∶10v/v)中，并加热到50-60℃直到所有的物质溶解。溶液在50个小时内非常慢地从55℃冷却至零下10℃。分离这样获得的晶体物质并在干燥的氮气流中干燥，得到50-80mg纯化的IV型晶体。这些获得的晶体不能用于进行X射线单晶测定。
实施例3
IV型卡维地洛的制备方法
将118mg II型卡维地洛悬浮于3ml甲醇/水(90∶10v/v)中，并加热到50-60℃直到获得清澈的溶液。将溶液冷却到40-50℃，用少量结晶的IV型(可由实施例2中所描述的方法获得)种晶。将已种晶的溶液冷却至室温，在5-8℃下贮存过夜。分离这样获得的晶体物质并在干燥的氮气流中干燥，得到50-80mg纯化的IV型晶体。所获得的IV型卡维地洛的特性如前所描述。
实施例4
含有IV型卡维地洛的组合物
卡维地洛                                    50.0g
聚乙二醇6,000                               250.0g
总量：                                      300.0g
在70℃下熔融聚乙二醇6,000。将II型卡维地洛搅拌入所获得的熔融物中并均匀地溶解。然后将熔融物喷雾凝固。或者，可通过其他方式将熔融物固化，只要固化能够快速发生即可。在室温下贮存约2个月后，得到含有基本纯的IV型卡维地洛作为活性成分的组合物。
实施例5
含有IV型卡维地洛的组合物
卡维地洛                                   50.0g
聚乙二醇6,000                              250.0g
总量：                                     300.0
在70℃下熔融聚乙二醇6,000。将I型卡维地洛搅拌入所获得的熔融物中并均匀地溶解。然后将熔融物喷雾凝固。或者，可通过其他方式将熔融物固化，只要固化能够快速发生即可。在室温下贮存约2个月后，得到含有基本纯的IV型卡维地洛作为活性成分的组合物。
实施例6
含有IV型卡维地洛的组合物
卡维地洛                                   50.0g
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物                    250.0g
总量：                                     300.0g
在70℃下熔融聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。将II型卡维地洛搅拌入所获得的熔融物中并均匀地溶解。然后将熔融物喷雾凝固。或者，可通过其他方式将熔融物固化，只要固化能够快速发生即可。在室温下贮存约2个月后，得到含有基本纯的IV型卡维地洛作为活性成分的组合物。
实施例7
含有IV型卡维地洛的组合物
卡维地洛                                  50.0g
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物                   15.0g
聚乙二醇6,000                             235.0g
总量：                                    300.0g
在70℃下熔融聚乙二醇。随后将聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物搅拌入上述熔融物中，使其同样地被熔融并使熔融物均匀。将II型卡维地洛搅拌入所获得的熔融物中并均匀地溶解。然后将熔融物喷雾凝固。或者，可通过其他方式将熔融物固化，只要固化能够快速发生即可。在室温下贮存约2个月后，得到含有基本纯的IV型卡维地洛作为活性成分的组合物。
如果需要，可以通过再加入辅助剂来改进技术加工的特性，如改进溶液的流动性(见实施例9)。
实施例8
含有IV型卡维地洛的组合物
卡维地洛                                        50.0g
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物                         15.0g
聚乙二醇6,000                                   235.0g
总量：                                300.0g
在70℃下熔融聚乙二醇6,000。随后将聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物搅拌入上述熔融物中，使其同样地被熔融并使熔融物均匀。将I型卡维地洛搅拌入所获得的熔融物中并均匀地溶解。然后将熔融物喷雾凝固。或者，可通过其他方式将熔融物固化，只要固化能够快速发生即可。在室温下贮存约2个月后，得到含有基本纯的IV型卡维地洛作为活性成分的组合物。
如果需要，可以通过再加入辅助剂来改进技术加工的特性，如改进溶液的流动性(见实施例9)。
实施例9
含有IV型卡维地洛的组合物
卡维地洛                                    50.0g
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物                     15.0g
聚乙二醇6,000                               232.0g
高分散型的二氧化硅                          3.0g
总量：                                      300.0g
在70℃下熔融聚乙二醇6,000。随后将聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物搅拌入上述熔融物中，使其同样地被熔融并使熔融物均匀。将II型卡维地洛搅拌入所获得的熔融物中并均匀地溶解。然后将熔融物喷雾凝固。或者，可通过其他方式将熔融物固化，只要固化能够快速发生即可。再用高分散型的二氧化硅对卡维地洛组合物进行处理并混合均匀。在室温下贮存约2个月后，得到含有基本纯的IV型卡维地洛作为活性成分的组合物。
实施例10
含有IV型卡维地洛的组合物
卡维地洛                                      50.0g
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物                       125.0g
聚乙二醇6,000                                 125.0g
总量：                                        300.0g
在70℃下熔融聚乙二醇6,000。随后将聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物搅拌入上述熔融物中，使其同样地被熔融并使熔融物均匀。将II型卡维地洛搅拌入所获得的熔融物中并均匀地溶解。然后将熔融物喷雾凝固。或者，可通过其他方式将熔融物固化，只要固化能够快速发生即可。在室温下贮存约2个月后，得到含有基本纯的IV型卡维地洛作为活性成分的组合物。
实施例11
含有IV型卡维地洛的组合物
卡维地洛                                    50.0g
异麦芽糖                                    450.0g
总量：                                      500.0g
在其熔点以上将异麦芽糖熔融。随后将II型卡维地洛搅拌入所获得的熔融物中并均匀地溶解。然后将熔融物喷雾凝固。或者，可通过其他方式将熔融物固化，只要固化能够快速发生即可。在室温下贮存约2个月后，得到含有基本纯的IV型卡维地洛作为活性成分的组合物。
实施例12
含有IV型卡维地洛的组合物-速释片剂
卡维地洛                                    50.0g
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物                     15.0g
聚乙二醇6,000                               232.0g
高分散型二氧化硅                            3.0g
Tablettose                                  146.0g
羧甲基淀粉钠                                15.0g
高分散型二氧化硅                            4.0g
硬脂酸镁                                    10.0g
总量：                                      475.0g
在70℃下熔融聚乙二醇6,000。随后将聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物搅拌入上述熔融物中，使其同样地被熔融并使熔融物均匀。将II型卡维地洛搅拌入所获得的熔融物中并均匀地溶解。然后将熔融物喷雾凝固。或者，可通过其他方式将熔融物固化，只要固化能够快速发生即可。随后将混合物用高分散型二氧化硅处理并混合均匀。所获得的混合物用tablettose处理并混合。将含有羧甲基淀粉钠、高分散型二氧化硅和硬脂酸镁的外相(润滑剂、流动剂、分离剂和膨胀剂)加入上述混合物中并混合均匀。再根据所需活性物质的含量以通用方法将所得混合物压制成药物形式或者装入胶囊内。在室温下贮存约2个月后，得到含有基本纯的IV型卡维地洛作为活性成分的组合物。
实施例13
含有IV型卡维地洛的组合物-延迟片剂
卡维地洛                                       50.0g
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物                        15.0g
聚乙二醇6,000                                  232.0g
高分散型二氧化硅                               3.0g
Tablettose                                     146.0g
羧丙基甲基纤维素2208                           240.0g
高分散型二氧化硅                               4.0g
硬脂酸镁                                       10.0g
总量：                                         700.0g
在70℃下熔融聚乙二醇6,000。随后将聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物搅拌入上述熔融物中，使其同样地被熔融并使熔融物均匀。将II型卡维地洛搅拌入所获得的熔融物中并均匀地溶解。然后将熔融物喷雾凝固。或者，可通过其他方式将熔融物固化，只要固化能够快速发生即可。随后将混合物用高分散型二氧化硅处理并混合均匀。所获得的混合物用tablettose处理并混合。将含有羧丙基甲基纤维素2208、高分散型二氧化硅和硬脂酸镁的外相(润滑剂、流动剂、分离剂和膨胀剂)加入上述混合物中并混合均匀。再根据所需活性物质的含量以通用方法将所得混合物压制成药物形式或者装入胶囊内。在室温下贮存约2个月后，得到含有基本纯的IV型卡维地洛作为活性成分的组合物。
实施例14
含有IV型卡维地洛的组合物-延迟片剂
卡维地洛                                       50.0g
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物                        15.0g
聚乙二醇6,000                                  232.0g
高分散型二氧化硅                               3.0g
Tablettose                                     96.0g
羧丙基甲基纤维素2208                           240.0g
藻酸钠                                         50.0g
高分散型二氧化硅                               4.0g
硬脂酸镁                                       10.0g
总量：                                         700.0g
在70℃下熔融聚乙二醇6,000。随后将聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚合物搅拌入上述熔融物中，使其同样地被熔融并使熔融物均匀。将II型卡维地洛搅拌入所获得的熔融物中并均匀地溶解。然后将熔融物喷雾凝固。或者，可通过其他方式将熔融物固化，只要固化能够快速发生即可。随后将卡维地洛组合物用高分散型二氧化硅处理并混合均匀。所获得的混合物用tablettose处理并混合。将含有藻酸钠、高分散型二氧化硅和硬脂酸镁的外相(润滑剂、流动剂、分离剂和膨胀剂)加入上述混合物中并混合均匀。再根据所需活性物质的含量以通用方法将所得混合物压制成药物形式或者装入胶囊内。

Claims (24)

1.药用组合物，该组合物含有化合物(±)1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]-2-丙醇或者其旋光活性形式或者其药学上可接受的盐的假多晶型以及药学上可接受的载体和/或辅助剂，其中组合物中的一种或多种辅助剂不是表面活性的并且选自聚乙二醇和糖衍生物。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述的假多晶型为水合物。
3.根据权利要求2的组合物，其中的化合物为(±)1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]-2-丙醇半水合物。
4.根据权利要求3的组合物，其中的化合物用Cukα1放射获得的X射线衍射图形在2θ＝7.0°、8.3°、11.5°、15.7°和17.2°，红外线光谱的尖峰在3526cm-1、3492cm-1和3400cm-1并且熔点为94-96℃。
5.根据权利要求1的组合物，其中聚乙二醇的分子量为200-20,000。
6.根据权利要求1的组合物，其中存在异麦芽糖作为糖衍生物。
7.根据权利要求1的组合物，其中存在一种或多种非离子表面活性剂。
8.根据权利要求7的组合物，其中存在聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物作为非离子表面活性剂。
9.根据权利要求7的组合物，其中存在聚氧乙烯硬脂酸酯作为非离子表面活性剂。
10.根据权利要求7的组合物，其中不是表面活性的辅助剂与非离子表面活性剂的比例位于1000∶1-1∶1之间。
11.根据权利要求1的组合物，其中化合物(±)1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]-2-丙醇或者其旋光活性形式或者其药学上可接受的盐的假多晶型存在的浓度为5％(wt./wt.)-60％(wt./wt.)。
12.根据权利要求11的组合物，其中化合物(±)1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]-2-丙醇或者其旋光活性形式或者其药学上可接受的盐的假多晶型存在的浓度为10％(wt./wt.)-40％(wt./wt.)。
13.根据权利要求1的组合物，其中存在高分散型的二氧化硅。
14.根据权利要求1的组合物，其中含有10％-20％(wt./wt.)的化合物(±)1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]-2-丙醇或者其旋光活性形式或者其药学上可接受的盐的假多晶型、65％-85％(wt./wt.)的聚乙二醇、1-10％(wt./wt.)的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物以及0.1-10％(wt./wt.)的高分散型的二氧化硅。
15.药用给药形式，该形式含有根据权利要求1的组合物。
16.根据权利要求15的药用给药形式，该给药形式具有改进释放的活性物质，在2-24小时内释放95％的活性物质。
17.根据权利要求15的药用给药形式，该形式为固体给药形式。
18.根据权利要求15的药用给药形式，该形式为口服给药形式。
19.生产根据权利要求1的组合物的方法，该方法包括将化合物(±)1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]-2-丙醇或者其旋光活性形式或者其药学上可接受的盐的假多晶型熔融在不是表面活性的和/或非离子表面活性剂的辅助剂中。
20.根据权利要求19的方法，其中通过喷雾凝固将所得的熔融物进行固化。
21.根据权利要求1的组合物在生产用于治疗或预防高血压、心功能不全或心绞痛的药物中的用途。
22.化合物，其为(±)1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]-2-丙醇半水合物。
23.根据权利要求22的化合物，用Cukα1放射获得的X射线衍射图形在2θ＝7.0°、8.3°、11.5°、15.7°和17.2°，红外线光谱的尖峰在3526cm-1、3492cm-1和3400cm-1以及熔点为94-96℃。
24.权利要求22或23的化合物在生产治疗或预防心脏疾病的药物中的用途。
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