CN1083805A - 7-(取代)-9-[(取代甘氨酰)酰氨基]-6-脱甲基-6-脱氧四环素 - Google Patents

7-(取代)-9-[(取代甘氨酰)酰氨基]-6-脱甲基-6-脱氧四环素 Download PDF

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Abstract

本发明提供如下式的化合物：
其中R，R3，R4和W如说明书中定义，这些化合 物作为抗菌剂用。

Description

本发明涉及新颖的[4S-（4α，12aα）]-4-（二甲氨基）-7-（取代）-9-[（取代甘氨酰）酰氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四氢-1，11-二氧代-2-并四苯羰酰胺，以下称为7-（取代）-9-[（取代甘氨酰）酰氨基]-6-脱甲基-6-脱氧四环素，该化合物抗菌谱广，并对一些对四环素已产生耐药的细菌有效，可作为抗菌剂用。
本发明也涉及用于制备本发明新颖化合物的新颖的9-[（卤酰基）酰氨基]-7-（取代）-6-脱甲基-6-脱氧四环素中间体，以及制备新颖化合物和中间体化合物的新颖方法。
本发明涉及新颖的具有抗菌活性的7-（取代）-9-[（取代甘氨酰）酰氨基]-6-脱甲基-6-脱氧四环素，由式Ⅰ和Ⅱ代表;涉及使用这些新化合物来治疗温血动物传染疾病的方法，涉及含这些化合物的药物制备;涉及新颖的中间体化合物和制备这些化合物的方法。特别是，本发明涉及式Ⅰ和Ⅱ的化合物，此类化合物对抗四环素的菌株有高的抗菌活性，且对四环素敏感的菌株有高抗菌活性。
Figure 931081343_IMG15
Figure 931081343_IMG16
式Ⅰ和Ⅱ中，
R为选自溴，氯，氟和碘的卤素;或R＝-NR1R2;
当R＝-NR1R2，R1＝氢时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;
当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
当R1＝正-丙基时，R2＝正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
当R1＝1-甲乙基时，R2＝正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
当R1＝正-丁基时，R2＝正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
当R1＝1-甲丙基时，R2＝2-甲丙基;
R3选自氢;选自丁基，异丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直链或带支链（C4-C8）烷基;选自巯甲基，α-巯乙基，α-巯基-1-甲乙基和α-巯丙基的α-巯基（C1-C4）烷基;选自羟甲基，α-羟乙基，α-羟基-1-甲乙基和α-羟丙基的α-羟基（C1-C4）烷基;羧基（C1-C8）烷基;选自苯基，α-萘基和β-萘基的（C6-C10）芳基;取代（C6-C10）芳基（取代基选自羟基，卤素，（C1-C4）烷氧基，三卤代（C1-C3）烷基，硝基，氨基，氰基，（C1-C4）烷氧羰基，（C1-C3）烷氧基和羧基）;选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的（C7-C9）芳烷基;取代（C7-C9）芳烷基（取代基选自卤素，（C1-C4）烷基，硝基，羟基，氨基，单或二-取代（C1-C4）烷氨基，（C1-C4）烷氧基，（C1-C4）烷磺酰基，氰基和羧基）;
R4选自氢和选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基和己基的（C1-C6）烷基;
当R3与R4不同时，不对称碳原子（即带取代基W的碳原子）的立体化学可以是外消旋物（DL）或单个对映体（L或D）;
W选自羟氨基;庚基，辛基，壬基，癸基，十-烷基或十二烷基取代的（C7-C12）直链或带支链烷基单取代氨基及所述带支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体;选自三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，3，3，-三氟丙基，3，3，3，2，2-五氟丙基，2，2-二氟丙基，4，4，4-三氟丁基和3，3-二氟丁基的（C1-C4）直链或带支链的氟烷氨基;环丙基，反式-1，2-二甲环丙基，顺式-1，2-二甲环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，双环[2，2，1]-2-庚基或双环[2，2，2]-2-辛基取代的（C3-C8）环烷单取代氨基及所述（C3-C8）环烷单取代氨基的非对映体和对映体;（环丙）甲基，（环丙）乙基，（环丁）甲基，（反式-2-甲环丙）甲基或（顺式-2-甲环丁）甲基取代的[（C4-C10环烷]烷单取代氨基;烯丙基，3-丁烯基，2-丁烯基（顺式或反式），2-戊烯基，丙炔基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-环戊烯基或2-环己烯基取代的（C3-C10）链烯基和炔基单取代氨基;苯基或萘基取代的（C6-C10）芳基单取代氨基;苄基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-（萘）甲基，1-（萘）甲基或苯丙基取代的（C7-C10）芳烷氨基;取代（C6-C10）芳基单取代氨基[取代基选自（C1-C5）酰基，（C1-C5）酰氨基，（C1-C4）烷基，单或二取代（C1-C8）烷氨基，（C1-C4）烷氧基，（C1-C4）烷氧羰基，（C1-C4）烷磺酰基，氨基，羧基，氰基，卤素，羟基，硝基和三卤代（C1-C3）烷基];二丁基，二异丁基，二-仲-丁基，二戊基，二异戊基，二-仲-戊基，二己基，二异己基和二-仲-己基取代的直链或带支链的对称二取代（C6-C14）烷氧基;二环丙基，二环丁基，二环戊基，二（二环丙）甲基，二环己基和二环庚基取代的对称二取代（C6-C14）环烷氨基;碳原子总数不超过14的直链或带支链的不对称二取代（C3-C14）烷氨基;碳原子总数不超过14的不对称二取代（C4-C14）环烷氨基;（C2-C8）氮杂环烷基及取代基选自4-甲基哌啶，4-羟基哌啶，4-（羟甲基）哌啶，4-（氨甲基）哌啶，顺式-3，4-二甲吡咯烷基，反式-3，4-二甲吡咯烷基，2-氮杂双环[2.1.1]-2-己基，5-氮杂双环[2.1.1]-5-己基，2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚基，7-氮杂双环[2.2.1]-7-庚基，2-氮杂双环[2.2.2]-2-辛基的取代（C2-C8）氮杂环烷基及所述（C2-C8）氮杂环烷基和取代的（C2-C8）氮杂环烷基的非对映体和对映体;2-（C1-C3）烷吗啉基，3-（C1-C3）烷异噁唑烷基，四氢噁嗪基或3，4-二氢噁嗪基取代的取代1-氮杂氧杂环烷基;[1，n]-二氮杂环烷基和选自哌嗪基，2-（C1-C3）烷哌嗪基，4-（C1-C3）烷哌嗪基，2，4-二甲哌嗪基，4-（C1-C4）烷氧哌嗪基，4-（C6-C10）芳氧哌嗪基，4-羟哌嗪基，2，5-二氮杂双环[2.2.1]-2-庚基，2，5-二氮杂-5-甲双环[2.2.1]-2-庚基，2，3-二氮杂-3-甲双环[2.2.2]-2-辛基或2，5-二氮杂-5，7-二甲双环[2.2.2]-2-辛基的取代[1，n]-二氮杂环烷基及所述[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二-氮杂环烷基的非对映体或对映体;1-氮杂硫杂环烷基和选自硫代吗啉基，2-（C1-C3）烷硫代吗啉基或3-（C3-C6）环烷硫代吗啉基的取代1-氮杂硫杂环烷基;N-吡咯基及选自1-咪唑基，2-（C1-C3）-烷基-1-咪唑基，3-（C1-C3）烷基-1-咪唑基，1-吡咯基，2-（C1-C3）烷基-1-吡咯基，3-（C1-C3）烷基-1-吡咯基，1-吡咯基，3-（C1-C3）烷基-1-吡唑基，吲哚基，1-（1，2，3-三唑基），4-（C1-C3）烷基-1-（1，2，3-三唑基），5-（C1-C3）烷基-1-（1，2，3-三唑基），4-（1，2，4-三唑基），1-四唑基，2-四唑基或苯并咪唑基的取代N-吡咯基;所述杂环选自2-或3-呋喃基（furanyl），2-或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，2-或5-哒嗪基，2-吡嗪基，2-（咪唑基），（苯并咪唑基）或（苯并噻吩基）的（杂环）氨基和取代的（杂环）氨基（取代基选自直链或带支链的（C1-C6）烷基）;选自2-或3-呋喃甲氨基，2-或3-噻吩甲氨基，2-，3-或4-吡啶甲氨基，2-或5-哒嗪甲氨基，2-吡嗪甲氨基，2-（咪唑）甲氨基，（苯并咪唑）甲氨基，或（苯并噻吩）甲氨基的（杂环）甲氨基及取代的（杂环）甲氨基（取代基选自直链或带支链的（C1-C6）烷基）;选自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸或β-氨基丁酸的羧酸（C2-C4）烷氨基及所述羧酸（C2-C4）烷氧基的对映体;选自1，1-二甲肼基，N-氨基哌啶基，1，1-二乙肼基或N-氨基吡咯烷基的1，1-二取代肼基;取代基选自甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，1-甲乙氧基，正-丁氧基，2-甲丙氧基或1，1-二甲乙氧基的取代（C1-C4）烷氧氨基;选自环丙氧基，反式-1，2-二甲环丙氧基，顺式-1，2-二甲环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，环庚氧基，环辛氧基，双环[2.2.1]-2-庚氧基或双环[2.2.2]-2-辛氧基的（C3-C8）环烷氧氨基及所述（C3-C8）环烷氧氨基的非对映体和对映体;选自苯氧氨基，1-萘氧氨基或2-萘氧氨基的（C6-C10）芳氧氨基;苄氧基，2-苯乙氧基，1-苯乙氧基，2-（萘）甲氧基，1-（萘）甲氧基或苯丙氧基取代的（C7-C11）芳烷氧氨基;2-（甲酰氨基）乙基，2-（乙酰氨基）乙基，2-（丙酰氨基）乙基，2-（乙酰氨基）丙基或2-（甲酰氨基）丙基取代的[β或γ（C1-C3）酰基酰氨基]烷氧基及所述[β或γ-（C1-C3）酰基酰氨基]烷氨基的对映体;2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，2，2-二乙氧乙基，2-甲氧丙基，3-甲氧丙基，3-乙氧丙基或3，3-二乙氧丙基取代的β或γ（C1-C3）烷氧烷氨基及所述β或γ-（C1-C3）烷氧烷氧基的对映体;2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基或4-羟丁基取代的β，γ或δ（C2-C4）羟烷氨基;或R3和W都选自-（CH2）n（R5）N-，n＝3-4，和-CH2CH（OH）CH2（R5）N-，其中R5选自氢和（C1-C3）酰基，此酰基选自甲酰基，乙酰基，丙酰基和（C2-C3）卤代酰基，此卤代酰基选自氯代乙酰基，溴代乙酰基，三氟乙酰基，3，3，3-三氟丙酰基或2，3，3-三氟丙酰基;
R6选自氢;选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链（C1-C3）烷基;选自苯基，α-萘基或β-萘基的（C6-C10）芳基;（C7-C9）芳烷基例如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;选自五元芳族杂环或带有N，O，S或Se之一杂原子含苯并或吡啶并环的饱和杂环，其结构式：
Figure 931081343_IMG17
Z＝N，O，S或Se
例如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或带有N，O，S或Se中任何二个杂原子的含苯并或吡啶并环的五元芳环，其结构式：
Figure 931081343_IMG18
Z或Z1＝N，O，S或Se
例如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或带有一个或二个N，O，S或Se杂原子且在其邻位碳原子上带有O杂原子的五元饱和环;
（A选自氢;直链或带支链的（C1-C4）烷基;C6-芳基，取代的C6-芳基（取代基选自卤素，（C1-C4）烷氧基，三卤代（C1-C3）烷基，硝基，氨基，氰基，（C1-C4）烷氧羰基，（C1-C3）烷氨基或羧基）;选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基的（C7-C9）芳烷基）
例如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑啉酮或N-氨基咪唑啉酮，或带有一到三个N杂原子的六元芳环，例如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，不对称-三嗪基，嘧啶基或（C1-C3）烷基硫代哒嗪基，或带有一个或二个N，O，S或Se杂原子且在其邻位碳原子上带有O杂原子的六元饱和环，例如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基;或-（CH2）nCOOR8，其中n＝0-4且R8选自氢;选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链的（C1-C3）烷基;或选自苯基，α-萘基，或β-萘基的（C6-C10）芳基;R7选自氢，选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链的（C1-C3）烷基;选自苯基，α-萘基或β-萘基的（C6-C10）芳基;如为苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基的（C7-C9）芳烷基，选自五元芳族杂环或带N，O，S或Se杂原子之一的含苯并或吡啶并环的饱和杂环，其结构式：
Z＝N，O，S或Se
例如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或带有N，O，S或Se中任何二个杂原子含苯并或吡啶并环的五元芳环，其结构式：
Figure 931081343_IMG21
Z或Z1＝N，O，S或Se
例如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或带有一个或二个N，O，S或Se杂原子且在其邻位碳原子上带有O杂原子的五元饱和环;
Figure 931081343_IMG22
（A选自氢;直链或带支链的（C1-C4）烷基;C6-芳基;取代的C6-芳基（取代基选自卤素，（C1-C4）烷氧基，三卤代（C1-C3）烷基，硝基，氨基，氰基，（C1-C4）烷氧羰基，（C1-C3）烷氨基或羧基）;选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基的（C7-C9）芳烷基）
例如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑啉酮或N-氨基咪唑啉酮，或带有一到三个N杂原子的六元芳环，例如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，不对称-三嗪基，嘧啶基或（C1-C3）烷基硫代哒嗪基，或带有一个或二个N，O，S或Se杂原子且在其邻位碳原子上带有O杂原子的六元饱和环，例如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基;或-（CH2）nCOOR8，其中n＝0-4且R8选自氢;选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链的（C1-C3）烷基;或选自苯基，α-萘基，或β-萘基的（C6-C10）芳基;R6和R7不同时为氢;
或R6和R7同时为-（CH2）2B（CH2）2-，其中B选自（CH2）n（n＝0-1），-NH，-N（C1-C3）烷基（直链或带支链），-N（C1-C4）烷氧基，氧，硫或选自（L或D）脯氨酸，乙基（L或D）腈氨酸酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代同族元素;和药理学可接受的有机和无机盐或金属络合物，
按上述式Ⅰ和Ⅱ优选的化合物中：R为选自溴，氯，氟和碘的卤素;或R＝-NR1R2，
当R＝-NR1R2，R1＝氢时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;当R1＝二甲基或乙基时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;R3选自氢;选自丁基，异丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直链或带支链的（C4-C8）烷基;选自羟甲基，α-羟乙基，α-羟基-1-甲乙基和α-羟丙基的α-羟（C1-C4）烷基;羧（C1-C8）烷基;选自苯基，α-萘基和β-萘基的（C1-C10）芳基;取代的（C6-C10）芳基（取代基选自羟基，卤素，（C1-C4）烷氧基，（C1-C4）烷氧羰基或羧基）;选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的（C7-C9）芳烷基;取代的（C7-C9）芳烷基（取代基选自卤素，（C1-C4）烷基，（C1-C4）烷氧基，（C1-C4）烷磺酰基，氰基和羧基）;
R4选自氢和选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或异丁基的（C1-C4）烷基;
当R3与R4不同时，不对称碳原子（即带取代基W的碳原子）的立体化学可以是外消旋物（DL）或单个对映体（L或D）;
W选自羟氨基;庚基，辛基，壬基，癸基，十-烷基或十二烷基取代的（C7-C12）直链或带支链烷基单取代氨基及所述带支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体;环丙基，反式-1，2-二甲环丙基，顺式-1，2-二甲环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基取代的（C3-C8）环烷单取代氨基及所述（C3-C8）环烷单取代氨基的非对映体和对映体;选自2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙基，2，2-二氟丙基或3，3-二氟丁基的（C1-C4）直链或支链的氟烷氨基;（环丙）甲基，（环丙）乙基，（环丁）甲基，（反式-2-甲环丙）甲基或（顺式-2-甲环丁）甲基取代的[（C4-C10）环烷]烷单取代氨基;烯丙基，3-丁烯基，2-丁烯基（顺式或反式），2-戊烯基，丙炔基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基取代的（C1-C10）链烯基和炔基单取代氨基;苯基或萘基取代的（C6-C10）芳基单取代氨基;苄基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-（萘）甲基，1-（萘）甲基或苯丙基取代的（C7-C10）芳烷氨基;二丁基，二异丁基，二-仲-丁基，二戊基，二异戊基或二-仲-戊基取代的直链或带支链的对称二取代（C6-C14）烷氨基;二环丙基，二环丁基，二环戊基或二（二环丙）甲基取代的对称二取代（C6-C14）环烷氨基;取代碳原子总数不超过14的直链或带支链的不对称二取代（C3-C14）烷氨基;取代碳原子总数不超过14的不对称二取代（C4-C14）环烷氨基;（C2-C8）氮杂环烷基和4-甲基哌啶，4-羟基哌啶，4-（羟甲基）哌啶，4-（氨甲基）哌啶，顺式-3，4-二甲吡咯烷基，反式-3，4-二甲吡咯烷基，2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚基，7-氮杂双环[2.2.1]-7-庚基或2-氮杂双环[2.2.2]-2-辛基取代的（C2-C8）氮杂环烷基及所述（C2-C8）氮杂环烷基和取代的（C2-C8）氮杂环烷基的非对映体和对映体;2-（C1-C3）烷吗啉基，3-（C1-C3）烷异噁唑烷基或四氢噁嗪基取代的1-氮杂氧杂环烷基;选自哌嗪基，2-（C1-C3）烷哌嗪基，4-（C1-C3）烷哌嗪基，2，4-二甲哌嗪基，4-（C1-C4）烷氧哌嗪基，4-（C6-C10）芳氧哌嗪基，4-羟哌嗪基，2，3-二氮杂-3-甲双环[2.2.2]-2-辛基，2，5-二氮杂-5，7-二甲双环[2.2.2]-2-辛基的[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基及所述[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基的非对映体或对映体;选自硫代吗啉基，2-（C1-C3）烷硫代吗啉基或3-（C3-C6）环烷硫代吗啉基的1-氮杂硫杂环烷基和取代的1-氮杂硫杂环烷基;选自1-咪唑基，1-吡咯基，1-吡唑基，3-（C1-C3）烷吡唑基，吲哚基，1-（1，2，3-三唑基），4-（1，2，4-三唑基），1-四唑基，2-四唑基或苯并咪唑基的N-吡咯基和取代的N-吡咯基;选自2-或3-呋喃甲氨基，2-或3-噻吩甲氨基，2-，3-或4-吡啶甲氨基，2-或5-哒嗪甲氨基，2-吡嗪甲氨基，2-（咪唑）甲氨基，（苯并咪唑）甲氨基，或（苯并噻吩）甲氨基的（杂环）甲氨基和取代的（杂环）甲氨基（取代基选自直链或带支链的（C1-C6）烷基）;选自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸或β-氨基丁酸的羧酸（C2-C4）烷氨基及所述羧酸（C2-C4）烷氨基的对映体;选自1，1-二甲肼基，N-氨基哌啶基或1，1-二乙肼基的1，1-二取代肼基;甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，1-甲乙氧基，正-丁氧基，2-甲丙氧杂基或1，1-二甲乙氧基取代的（C1-C4）烷氧氨基;选自环丙氧基，反式-1，2-二甲环丙氧基，顺式-1，2-二甲环丙氧基或环丁氧基的（C3-C8）环烷氧氨基及所述（C3-C8）环烷氧氨基的非对映体和对映体;选自苯氧氨基，1-萘氧氨基和2-萘氧氨基的（C6-C10）芳氧氨基;苄氧基，2-苯乙氧基，1-苯乙氧基，2-（萘）甲氧基，1-（萘）甲氧基或苯丙氧基取代的（C7-C11）芳烷氧氨基;2-（甲酰氨基）乙基，2-（乙酰氨基）乙基，2-（丙酰氨基）乙基，2-（乙酰氨基）丙基或2-（甲酰氨基）丙基取代的[β或γ-（C1-C3）酰基酰氨基）烷氨基及所述[β或γ（C1-C3）酰基酰氨基]烷氨基的对映体;2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，2，2-二乙氧乙基，2-甲氧丙基，3-甲氧丙基，3-乙氧丙基或3，3-二乙氧丙基取代的β或γ（C1-C3）烷氧烷氨基及所述β或γ（C1-C3）烷氧烷氨基的对映体;2-羟乙基，3-羟丙基或4-羟丁基取代的β，γ或δ（C2-C4）羟烷氨基;或R3和W都选自-（CH2）n（R5）N-，n＝3-4，和-CH2CH（OH）CH2（R5）N-，其中R5选自氢和（C1-C3）酰基，此酰基选自甲酰基，乙酰基，丙酰基和（C2-C3）卤代酰基，此卤代酰基选自氯代乙酰基，溴代乙酰基，三氟乙酰基，3，3，3-三氟丙酰基或2，3，3-三氟丙酰基;
R6选自氢;选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链（C1-C3）烷基;选自苯基，α-萘基或β-萘基的（C6-C10）芳基;例如为苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基的（C7-C9）芳烷基;选自五元芳族杂环或带有N，O，S或Se中任何一个杂原子的含苯并或吡啶并环的饱和杂环，其结构式：
Figure 931081343_IMG23
Z＝N，O，S或Se
例如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或带有N，O，S或Se中任何二个杂原子的含苯并或吡啶并环的五元芳环，其结构式：
Figure 931081343_IMG24
Z或Z1＝N，O，S或Se
例如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或带有一个或二个N，O，S或Se杂原子且在其邻位碳原子上带有O杂原子的五元饱和环;
（A选自氢;直链或带支链的（C1-C4）烷基;C6-芳基;选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基的（C7-C9）芳烷基）。
例如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑啉酮或N-氨基咪唑啉酮;或-（CH2）nCOOR8，其中n＝0-4且R8选自氢，选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链的（C1-C3）烷基;或选自苯基，α-萘基，或β-萘基的（C6-C10）芳基;
R7选自氢;选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链的（C1-C3）烷基;选自苯基，α-萘基或β-萘基的（C6-C10）芳基;如为苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基的（C7-C9）芳烷基;选自五元芳族杂环或带N，O，S或Se中任何一个杂原子的含苯并或吡啶并环的饱和杂环，其结构式：
Figure 931081343_IMG26
Z＝N，O，S或Se
例如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或带有N，O，S或Se中任何二个杂原子的含苯并或吡啶并环的五元芳环，其结构式：
Figure 931081343_IMG27
Z或Z1＝N，O，S或Se
例如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或带有一个或二个N，O，S或Se杂原子且在其邻位碳原子上带有O杂原子的五元饱和环：
Figure 931081343_IMG28
（A选自氢;直链或带支链的（C1-C4）烷基;C6-芳基;选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基的（C7-C9）芳烷基）
例如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑啉酮或N-氨基咪唑啉酮;或-（CH2）nCOOR8，其中n＝0-4且R8选自氢;选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链的（C1-C3）烷基;或选自苯基，α-萘基，或β-萘基的（C6-C10）芳基;R6和R7不同时为氢;
或R6和R7同时为-（CH2）2B（CH2）2-，其中B选自（CH2）n（n＝0-1），-NH，-N（C1-C3）烷基（直链或带支链），-N（C1-C4）烷氧基，氧，硫或选自（L或D）脯氨酸，乙基（L或D）脯氨酸酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代同族元素;和药理学可接受的有机和无机盐或金属络合物。
按式Ⅰ和Ⅱ特别优选的化合物中：R为选自溴，氯，氟和碘的卤素;或R＝-NR1R2，当R＝-NR1R2，R1＝氢时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;和当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
R3选自氢;选自丁基，异丁基，戊基或己基的直链或带支链的（C4-C6）烷基;选自苯基，α-萘基和β-萘基的（C6-C10）芳基;选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的（C7-C9）芳烷基;
R4选自氢;选自甲基，乙基，丙基或异丙基的（C1-C3）烷基;
当R3与R4不同时，不对称碳原子（即带取代基W的碳原子）的立体化学可以是外消旋物（DL）或单个对映体（L或D）;
W选自由庚基，辛基，壬基，癸基，十-烷基或十二烷基取代的（C7-C12）直链或带支链烷基单取代氨基及所述带支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体;选自2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙基或-2，2-二氟丙基的（C1-C4）直链或带支链的氟烷氨基;环丙基，反式-1，2-二甲环丙基，顺式-1，2-二甲环丙基，环丁基，环戊基或环己基取代的（C3-C8）环烷单取代氨基及所述（C3-C8）环烷单取代氨基的非对映体和对映体;（环丙）甲基，（环丙）乙基或（环丁）甲基取代的[（C4-C10）环烷]烷单取代氨基;烯丙基，丙炔基，3-丁烯基，2-丁烯基（顺式或反式）或2-戊烯基取代的（C3-C10）链烯基和炔基单取代氨基;苄基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-（萘）甲基，1-（萘）甲基或苯丙基取代的（C7-C10）芳烷氨基;二丁基，二异丁基，二-仲-丁基或二戊基取代的直链或带支链的对称二取代（C6-C14）烷氨基;二环丙基;二环丁基，二环戊基或二环丙甲基取代的对称二取代（C6-C14）环烷氨基;取代碳原子总数不超过14的直链或带支链的不对称二取代（C3-C14）烷氨基;取代碳原子总数不超过14的不对称二取代（C4-C14）环烷氨基;
（C2-C8）氮杂环烷基和由4-甲基哌啶，4-羟基哌啶，4-（羟甲基）哌啶，4-（氨甲基）哌啶，顺式-3，4-二甲吡咯烷基或反式-3，4-二甲吡咯烷基取代的（C2-C8）氮杂环烷基及所述（C2-C8）氮杂环烷基和取代的（C2-C8）氮杂环烷基的非对映体和对映体;由2-（C1-C3）烷吗啉基或3-（C1-C3）烷异噁唑烷基取代的取代1-氮杂氧杂环烷基;选自哌嗪基，2-（C1-C3）烷哌嗪基，4-（C1-C3）烷哌嗪基，2，4-二甲哌嗪基，或4-羟哌嗪基的[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基及所述[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基的非对映体或对映体;选自硫代吗啉基或2-（C1-C3）烷硫代吗啉基的1-氮杂硫杂环烷基和取代的1-氮杂硫杂环烷基;选自2-或3-呋喃甲氨基，2-或3-噻吩甲氨基，2-，3-或4-吡啶甲氨基，2-或5-哒嗪甲氨基，2-吡嗪甲氨基，2-（咪唑）甲氨基的（杂环）甲氨基和取代的（杂环）甲氨基（取代基选自直链或带支链的（C1-C6）烷基）;选自1，1-二甲肼基，N-氨基哌啶基或1，1-二乙肼基的1，1-二取代肼基;
甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，1-甲乙氧基，正-丁氧基，2-甲丙氧基或1，1-二甲乙氧基取代的（C1-C4）烷氧氨基;
苄氧基，2-苯乙氧基，1-苯乙氧基，2-（萘）甲氧基，1-（萘）甲氧基或苯丙氧基取代的（C7-C11）芳烷氧氨基;
2-（甲酰氨基）乙基，2-（乙酰氨基）乙基，2-（丙酰氨基）乙基，2-（乙酰氨基）丙基或2-（甲酰氨基）丙基取代的[β或γ-（C1-C3）酰基酰氨基]烷氨基及所述[β或γ-（C1-C3）酰基酰氨基]烷氨基的对映体;2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，2，2-二乙氧乙基，2-甲氧丙基，3-甲氧丙基，3-乙氧丙基或3，3-二乙氧丙基取代的β或γ-（C1-C3）烷氧烷氨基及所述β或γ-（C1-C3）烷氧烷氨基的对映体;选自3-羟丙基或4-羟丁基的β，γ或δ（C2-C4）羟烷氨基;或R3和W都选自-（CH2）n（R5）N-，n＝3-4，和-CH2CH（OH）CH2（R5）N-，其中R5选自氢和（C1-C3）酰基，此酰基选自甲酰基，乙酰基，丙酰基和（C2-C3）卤代酰基，此卤代酰基选自三氟乙酰基，3，3，3-三氟丙酰基或2，3，3-三氟丙酰基;
R6选自氢;选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链（C1-C3）烷基;选自苯基，α-萘基或β-萘基的（C6-C10）芳基;例如为苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基的（C7-C9）芳烷基;选自五元芳族杂环或带有N，O，S或Se中任何一个杂原子的含苯并或吡啶并环的饱和杂环，其结构式：
Figure 931081343_IMG29
Z＝N，O，S或Se
例如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或带有N，O，S或Se中任何二个杂原子的含苯并或吡啶并环的五元芳环，其结构式：
Figure 931081343_IMG30
Z或Z1＝N，O，S或Se
例如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基;或-（CH2）nCOOR8，其中n＝0-4且R8选自氢;选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链的（C1-C3）烷基;或选自苯基，α-萘基，或β-萘基的（C6-C10）芳基;
R7选自氢;选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链的（C1-C3）烷基;选自苯基，α-萘基或β-萘基的（C6-C10）芳基;如为苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基的（C7-C9）芳烷基选自五元芳族杂环或带N，O，S或Se中任何一个杂原子的含苯并或吡啶并环的饱和杂环，其结构式：
Z＝N，O，S或Se
例如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或带有N，O，S或Se中任何二个杂原子的含苯并或吡啶并环的五元芳环，其结构式：
Figure 931081343_IMG32
Z或Z1＝N，O，S或Se
例如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基;或-（CH2）nCOOR8，其中n＝0-4且R8选自氢;选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链的（C1-C3）烷基;或选自苯基，α-萘基，或β-萘基的（C6-C10）芳基;R6和R7不同时为氢;
或R6和R7同时为-（CH2）2B（CH2）2-，其中B选自（CH2）n（n＝0-1），-NH，-N（C1-C3）烷基（直链或带支链），-N（C1-C4）烷氧基，氧，硫或选自（L或D）脯氨酸，乙基（L或D）脯氨酸酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代同族元素;和药理学可接受的有机和无机盐或金属络合物。
特别感兴趣的是结构式为Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R为选自溴，氯和碘和卤素;或R＝-NR1R2和当R＝-NR1R2，R1＝甲基或乙基时，
R2＝甲基或乙基，
R3选自氢;
R4选自氢和选自甲基或乙基的（C1-C2）烷基;
当R3与R4不同时，不对称碳原子（即带取代基W的碳原子）的立体化学可以是外消旋物（DL）或单个对映体（L或D）;
W选自由庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基或十二烷基取代的（C7-C12）直链或带支链烷基单取代氨基及所述带支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体;选自2，2，2-三氟乙基，或3，3，3-三氟丙基的（C2）氟烷氨基;
由环丙基;环丁基，环戊基或环己基取代的（C3-C8）环烷单取代氨基及所述（C3-C8）环烷单取代氨基的非对映体和对映体;由（环丙）甲基或（环丙）乙基取代的[（C4-C5）环烷]烷单取代氨基;由烯丙基或丙炔基取代的（C3-C4）链烯基和炔基单取代氨基;（C2-C7）氮杂环烷基及由4-甲基哌啶，4-羟基哌啶或4-（羟甲基）哌啶取代的（C2-C7）氮杂环烷基;由2-（C1-C3）烷吗啉基取代的取代1-氮杂氧杂环烷基;选自哌嗪基和4-（C1-C3）烷哌嗪基的[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基;选自硫代吗啉基或2-（C1-C3）烷硫代吗啉基的1-氮杂硫杂环烷基和取代的1-氮杂硫杂环烷基;选自2-或3-噻吩甲氨基或2-，3-或4-吡啶甲氨基的（杂环）甲氨基;选自1，1-二甲肼基或N-氨基哌啶基的1，1-二取代肼基;由2-（乙酰氨基）乙基取代的[β或γ-（C1-C3）酰基酰氨基]烷氨基;由2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，2，2-二乙氧乙基，2-甲氧丙基或3-甲氧丙基取代的β或γ-（C1-C3）烷氧烷氨基;选自4-羟丁基或3-羟丙基的β，γ或δ（C2-C4）羟烷氨基;或R3和W都选自-（CH2）n（R5）N-，n＝3和R5选自氢和三氟乙酰基;
R6选自氢;选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链（C1-C3）烷基;
R7选自氢;选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链的（C1-C3）烷基;R6和R7不同时为氢;
或R6和R7同时为-（CH2）2B（CH2）2-，其中B选自（CH2）n（n＝0-1），-NH，-N（C1-C3）烷基（直链或带支链），-N（C1-C4）烷氧基，氧，硫或选自（L或D）脯氨酸，乙基（L或D）脯氨酸酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代同族元素;和药理学可接受的有机和无机盐或金属络合物。
本发明也包括作为制备上述式Ⅰ和Ⅰ化合物中间体的化合物，这种中间体包括那些具有式Ⅲ的化合物：
Figure 931081343_IMG33
其中：
Y选自（CH2）nX，n＝0-5，X为选自溴，氯，氟或碘的卤素;R为选自溴，氯，氟和碘的卤素;或R＝-NR1R2和当R＝-NR1R2，R1＝氢时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;
和当R1＝甲基或乙基时，
R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
和当R1＝正-丙基时，
R2＝正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
和当R1＝1-甲乙基时，
R2＝正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
和当R1＝正-丁基时，
R2＝正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
和当R1＝1-甲丙基时，
R2＝2-甲丙基;
R3选自氢;选自丁基，异丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直链或带支链的（C4-C8）烷基;选自巯甲基，α-巯乙基，α-巯基-1-甲乙基和α-巯丙基的α-巯基（C1-C4）烷基;选自羟甲基，α-羟乙基，α-羟基-1-甲乙基和α-羟丙基的α-羟基（C1-C4）烷基;羧基（C1-C8）烷基;选自苯基，α-萘基和β-萘基的（C6-C10）芳基;取代（C6-C10）芳基（取代基选自羟基，卤素，（C1-C4）烷氧基，三卤代（C1-C3）烷基，硝基，氨基，氰基，（C1-C4）烷氧羰基，（C1-C3）烷氨基和羧基）;选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的（C7-C9）芳烷基;取代（C7-C9）芳烷基（取代基选自卤素，（C1-C4）烷基，硝基，羟基，氨基，单或二-取代（C1-C4）烷氨基，（C1-C4）烷氧基，（C1-C4）烷磺酰基，氰基和羧基）;
R4选自氢和选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基和己基的（C1-C6）烷基;
当R3与R4不同时，不对称碳原子（即带取代基W的碳原子）的立体化学可以是外消旋物（DL）或单个对映体（L或D）;和药理学可接受的有机和无机盐或金属络合物;
按上述式Ⅲ，优选的化合物是那些其中：
Y选自（CH2）nX，n＝0-5，X为选自溴，氯，氟或碘的卤素;R为选自溴，氯，氟和碘的卤素;或R＝-NR1R2和当R＝-NR1R2，R1＝氢时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;
和当R1＝甲基或乙基时，
R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
R3选自氢;选自丁基，异丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直链或带支链的（C4-C8）烷基;选自羟甲基，α-羟乙基，α-羟基-1-甲乙基和α-羟丙基的α-羟基（C1-C4）烷基;羧基（C1-C8）烷基;选自萘基，α-萘基和β-萘基的（C6-C10）芳基;取代（C6-C10）芳基（取代基选自羟基，卤素，（C1-C4）烷氧基，（C1-C4）烷氧羰基和羧基）;选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的（C7-C9）芳烷基;取代（C7-C9）芳烷基（取代基选自卤素，（C1-C4）烷基，（C1-C4）烷氧基，（C1-C4）烷磺酰基，氰基和羧基）;
R4选自氢和选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基的（C1-C4）烷基;
当R3与R4不同时，不对称碳原子（即带取代基W的碳原子）的立体化学可以是外消旋物（DL）或单个对映体（L或D）;和药理学可接受的有机和无机盐或金属络合物。
按式Ⅲ，特别优选的化合物是那些其中：
Y选自（CH2）nX，n＝0-5，X为选自溴，氯，氟或碘的卤素;R为选自溴，氯，氟和碘的卤素;或R＝-NR1R2和当R＝-NR1R2，R1＝氢时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;
和当R1＝甲基或乙基时，
R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
R3选自氢;选自丁基，异丁基，戊基和己基的直链或带支链的（C4-C6）烷基;选自苯基，α-萘基和β-萘基的（C6-C10）芳基;选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的（C7-C9）芳烷基;
R4选自氢和选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基的（C1-C3）烷基;当R3与R4不同时，不对称碳原子（即带取代基W的碳原子）的立体化学可以是外消旋物（DL）或单个对映体（L或D），和药理学可接受的有机和无机盐或金属络合物。
接式Ⅲ，特别感兴趣的化合物是那些其中
Y选自（CH2）nX，n＝0-5，X为选自溴，氯，氟或碘的卤素;R为选自溴，氯，氟和碘的卤素;或R＝-NR1R2和当R＝-NR1R2，
和当R＝-NR1R2，R1＝甲基或乙基时，
R2＝甲基或乙基
R3选自氢，
R4选自氢和选自甲基，乙基，丙基和异丙基的（C1-C3）烷基;
当R3和R4不同时，不对称碳原子（即带取代基W的碳原子）的立体化学可以是外消旋物（DL）或单个对映体（L或D）;和药理学可接受的有机和无机盐或金属络合物。
按式Ⅲ，特别感兴趣的化合物是那些其中
Y选自（CH2）nX，n＝0-5，X为选自溴，氯，氟或碘的卤素;R为选自溴，氯和碘的卤素;
或R＝-NR1R2
和当R＝-NR1R2，R1＝甲基或乙基时，
R2＝甲基或乙基，
R3选自氢;
R4选自氢和选自甲基和乙基的（C1-C2）烷基;
当R3与R4不同时，不对称碳原子（即带取代基W的碳原子）的立体化学可以是外消旋物（DL）或单个对映体（L或D）;和药理学可接受的有机和无机盐或金属络合物。
本发明的新颖化合物可按下述方案容易地制得。
制备7-（取代）-9-[（取代甘氨酰）酰氨基]-6-脱甲基-6-脱氧四环素或无机酸盐，3的优选方法列于方案Ⅰ。此方法使用常用的中间体，此中间体可通过将可商业购得的下述结构式的卤代酰基卤化物与9-氨基-7-（取代）-6-脱甲基-6-脱氧四环素或其无机酸盐，1以几乎定量的产率产生直链或带支链的9-[（卤代酰基）酰氨基]-7-（取代）-6-脱甲基-6-脱氧四环素或无机酸盐，2而容易地制备：
Figure 931081343_IMG34
其中Y，R3和R4如上定义，Q为选自溴，氯，碘和氟的卤素。上述中间体，直链或带支链的9-[（卤代酰基）酰氨基]-7-（取代）-6-脱甲基-7-脱氧四环素或无机酸盐，2可与许多种亲核试剂，特别是具有结构式为WH（其中W如上定义）的胺反应制得本发明新颖的7-（取代）-9-[（取代甘氨酰）酰氨基]-7-（取代）-6-脱甲基-6-脱氧四环素或无机酸盐，3。
Figure 931081343_IMG35
按方案Ⅰ，9-氨基-7-（取代）-6-脱甲基-6-脱氧四环素或其无机酸盐，1与下述物质混合：
a）极性质子惰性溶剂如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）嘧啶酮，此处称为DWPU，六甲基磷酰胺，此处称为HMRA，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1，2-二甲氧基乙烷或其类似物;
b）惰性溶剂如乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，四氯乙烷，二乙醚，叔-丁基甲基醚，异丙醚或其类似物;
c）碱如碳酸钠，碳酸氢钠，乙酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，三乙胺，碳酸铯，碳酸锂或碳酸氢锂类似物;和
d）直链或带支链的卤代酰基卤化物，其结构式：
Figure 931081343_IMG36
其中Y，R3，R4和Q如上定义，如为溴乙酰溴，溴乙酰氯，2-溴丙酰溴或其类似物;卤代酰基卤化物中的卤代基，Y，和卤化物，Q可为相同或不同的选自溴，氯，碘和氟的卤素;Y为（CH2）nX，n＝0-5，X为卤素;
e）在从室温到反应回流温度的温度下进行0.5-5小时，形成相应的9-[（卤代酰基）酰氨基]-7-（取代）-6-脱甲基-6-脱氧四环素，2或其无机酸盐。
在氦、氩或氮的惰性气体下，中间体9-[（卤代酰基）酰氨基]-7-（取代）-6-脱甲基-6-脱氧四环素或其无机酸盐，2经下述处理：
a）亲核试剂WH如胺，取代胺或其类似物，例如甲胺，二甲胺，乙胺，正-丁胺，丙胺或正-己胺;
b）极性质子惰性溶剂如DMPU，HMPA二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或1，2-二甲氧基乙烷;
c）在室温或回流温度下进行0.5-2小时制得所要的7-（取代）-9-[（取代甘氨酰）酰氨基]-6-脱甲基-6-脱氧四环素，3或其无机酸盐。
Figure 931081343_IMG37
按方案Ⅱ，在甲醛和或伯胺如甲胺，乙胺，苄胺，甘氨酸甲酯，（L或D）丙氨酸，（L或D）赖氨酸或它们的取代同族物;或仲胺如吗啉，吡咯烷，哌啶或它们的取代同族物存在下，式3化合物烷基化制得相应的曼尼期碱加合物4。
利用专业人员熟悉的方法（RichardC.Larock，综合有机转换，VCH出版者，411-415，1989），7-（取代）-9-[（取代甘氨酰）酰氨基]-6-脱甲基-6-脱氧四环素可作为铝，钙，铁，镁或锰的含金属复合物及络合盐;无机和有机盐和相应的曼尼期碱加合物的形式得到，专业人员都知道，合适盐形式的选择是基于物理和化学稳定性，流动性，吸湿性和溶解性。7-（取代）-9-[（取代甘氨酰）酰氨基]-6-脱甲基-6-脱氧四环素最好由无机盐如氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硝酸或硫酸的盐的形式;或有机酸盐如乙酸盐，苯甲酸盐，柠檬酸盐，巯基丙氨酸盐的形式或其它氨基酸，富马酸盐，甘醇酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，洒石酸盐，烷基磺酸盐或芳基磺酸盐的形式制得。根据所用酸的stochiometry，可在C（4）-二甲氨基（1当量酸）或C（4）-二甲氨基和W基团（2当量酸）上形成盐，此类盐口服和非肠道使用较好。
前述方案中的一些化合物在带W取代基的碳原子上有非对称中心，因而，这些化合物至少可以2种（2）立体异构体的形式存在。本发明包括该化合物立体异构体的外消旋混合物，该化合物的所有立体异构体以任何比率对映体混合组成的化合物。该类化合物中的任何一个绝对构型可由常规X-射线结晶学决定。
四环素单元的立体化学中心（即C-4，C-4a，C-5a和C-12a）立体化学中心经反应各步骤后仍保持完整。
生物活性
体外抗菌评价的方法
（表Ⅰ）
最低抑制浓度（MIC）即抑制实验微生物生长的最低抗菌浓度由琼脂稀释法测得，在每个孔上用0.1ml Muller-Hinton Ⅱ琼脂（Baltimore生物实验室），接种密度为1-5×105CFU/ml，抗菌浓度范围为32-0.004微克/ml。MIC是通过板在加压空气培育箱中在35℃下培育18小时决定的。实验微生物包含四环素敏感的菌株以及经遗传学检定的对四环素耐药的菌株，四环素不能与该菌株（tetM）核蛋白体结合。
体外大肠杆菌蛋白质翻译系统（表Ⅱ）
根据文献方法[J.M.Pratt，无原核细胞系统中的转录一翻译，转录和翻译，实用方法，（B.D.Hames和S.J.Higgins，eds）p.179-209，IRL    Press，牛津-华盛顿，1984]，使用从大肠杆菌菌株MRE    600（四环素敏感）和含tetM决定基的MRE600变异株中提取的提取液建立了体外无细胞蛋白质翻译系统。
用如上所述的系统，对本发明四环素化合物进行体外抑制蛋白质合成能力的实验，简单地说，每10微升反应包含从四环素敏感的细胞或同基因对四环素耐药（tetM）的菌株中提取的S30提取液（全部提取液），转录和翻译（即ATP和GTP）必需的低分子组分，19种氨基酸（无甲硫氨酸）的混合物，35S标记的甲硫氨酸，DNA模板（pBR322或pUC119），和DMSO（对照）或溶于DMSO的待测新颖四环素化合物（“新颖TC”）。
反应液在37℃培育30分钟，加入S30提取液，这个最后的组分加入后开始计时，30分钟后，取出2.5μl反应液并与0.5ml 1N NaOH混合以破坏RNA和tRNA，加入2ml25%三氯乙酸，混合物在室温下培育15分钟，在Whatmam GF/C滤纸上收集三氯乙酸沉淀物并用10%三氯乙酸洗涤，干燥滤纸，用标准液体闪烁方法来测定存留放射性以表示35S-甲硫氨酸掺入到多肽的量。
蛋白质合成的抑制百分数（P.I.）由下述公式计算：
P.I＝100-（ (含新颖TC反应液的存留放射性)/(含DMSO对照反应液的存留放射性) ）×100
体内抗菌评价
四环素类的治疗作用根据其抗金黄色葡萄球菌菌株Smith（四环素敏感）急性致死感染来决定。雌性CD-1小鼠（Charles River实验室）20±2g腹腔内注射一定量的细菌（悬浮于猪粘蛋白内），使未处理对照组在24-48小时内死亡。0.5ml含有抗菌试剂的0.2%琼脂水溶液在感染后30分钟皮下给药或口服。当使用口服剂量时，动物在感染前5小时和感染后2小时禁食，每个剂量组有5只小鼠进行上述处理，分别收集3批实验的7天存活率来计算半数有效量（ED50）。
实验结果
所提出的化合物对四环素敏感和耐受的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌呈抗菌活性，特别是对含tetM和tetD耐药决定基的大肠杆菌（E.coli），金黄色葡萄球菌（S.aureus）和粪肠球菌（E.faecalis）的菌株，和含tetB和tetD耐药决定基的大肠杆菌具抗菌活性。列于表Ⅰ的化合物D，G，和K是值得注意的，它们对抗含tetM耐药决定基的四环素耐药菌株（例如金黄色葡萄球菌UBMS    88-5，金黄色葡萄球菌UBMDS    90-1和90-2，大肠杆菌UBMS    89-1和90-4）和含tetB耐药决定基的四环素耐药菌株（例如大肠杆菌UBMS    88-1和大肠杆菌TN    10C    tetB）显示出优异的体外抗菌活性，这些化合物同样对大肠杆菌tetA，大肠杆菌tetC和大肠杆菌tetD具有好的活性，其作用与二甲胺四环素类似，对目前许多从临床中新分离的细菌的抗菌活性优于二甲胺四环素（表Ⅰ）。
用转录和翻译配对实验系统在野生型或核糖体受到保护的tetM菌株中测试二甲胺四环素和化合物B，C，D，G和H的体外抑制蛋白质合成作用，发现所有化合物对抑制发生在野生型核糖体中的蛋白质合成都是有效的，且具有同样的活性。二甲胺四环素不能抑制发生在核糖体受到保护的tetM的蛋白质合成，相反，化合物B，C，D，G和H抑制核糖体受到保护的tetM蛋白质合成（表Ⅲ）。
当洗涤上述细菌将药物从培养中移去后细菌可恢复生长，因而化合物B，C，D，G和H对其靶组（核糖体）的作用是可递的。因此，这些化合物抑制细菌生长的能力似乎是它在核糖体水平抑制蛋白质合成的一个直接结果。
用动物体内感染金黄色葡萄球菌Smith的方法同样观察了化合物G的抗菌活性，当静脉内给药时，ED50为1-2mg/kg，口服时ED50为4-8mg/kg。
化合物D，G和K的改进的功效通过对基团变异菌株的体外活性加以证明，这些基因变异菌株克隆有耐药决定基如tetM和tetB（表Ⅰ），上述化合物的活性也通过对tetM核糖体进行蛋合质合成的抑制作用来证明（表Ⅱ）。
由表Ⅰ和Ⅱ可见，本发明的化合物同样可用于预防或控制重要的兽类疾病，诸如腹泻，泌尿道感染，皮肤和皮肤构造感染，耳朵鼻子和咽喉感染，伤口感染，乳腺炎和类似疾病。
表中化合物代号
A    [7S（7α，10aα）]-N-[9-（氨基羰基）-4，7-双（二甲氨基）-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-（三氟乙酰基）-2-吡咯烷甲酰胺二氢氯化物
B    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[[（2-甲氧乙基）氨基]乙酰基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
C    [4S-（4α，12aα）]-9-[[[（2，2-二乙氧乙基）氨基]乙酰基]氨基]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
D    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[（2-丙烯基氨基）乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
E    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[[（2-吡啶基甲基）氨基]乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
F    [7S-（7α，10aα）]-N-[9-（氨基羰基）-4，7-双（二甲氨基）-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-4-硫代吗啉乙酰胺二氢氯化合物
G    [7S-（7α，10aα）]-N-[9-（氨基羰基）-4，7-双（二甲氨基）-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-4-甲基-1-哌啶乙酰胺二氢氯化物
H    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[[（3-甲氧丙基）氨基]乙酰基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
I    7[7S-（7α，10aα）]-N-[9-（氨基羰基）-4，7-双（二甲氨基）-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺二氢氯化物
J    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-9-[[（庚氨基）乙酰基]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
K    [4S-（4α，12aα）]-9-[[（环丙甲基）氨基]乙酰基]氨基]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
L    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[（十一烷氨基）乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
M    [4S-（4α，12aα）]-9-[（溴乙酰基]氨基]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
N    四环素
O    二甲胺四环素
P    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[[（2-羟乙基）氨基]乙酰基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺一氢氯化物
Q    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[[（2-羟乙基）甲氨基]乙酰基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
R    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲基-4-氨基-1-氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[[（4-（羟丁基）氨基]乙酰基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
S    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[[（2，2，2-三氟乙基）氨基]乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺
T    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-9-[[[（2-氟乙基）氨基]乙酰基]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
U    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[[[2-（1-哌啶基）乙基]氨基]乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺
V    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[[甲基-2-丙炔氨基]乙酰基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
W    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-羟基-1，11-二氧代-9-[[（1-哌啶氨基）乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺
X    [4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[[（苯乙氧基）氨基]乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺
Figure 931081343_IMG38
Figure 931081343_IMG39
Figure 931081343_IMG40
Figure 931081343_IMG41
表Ⅱ
体外转录和翻译对四环素化合物的敏感度
%    抑制率
化合物    浓度    野生型  S30    TetM  S30
10    B    1.0mg/ml    98    97
0.25mg/ml    96    95
0.06mg/ml    92    91
15    C    1.0mg/ml    98    96
0.25mg/ml    95    84
0.06mg/ml    88    65
D    1.0mg/ml    99    98
20    0.25mg/ml    98    96
0.06mg/ml    93    83
G    1.0mg/ml    99    99
0.25mg/ml    97    92
25    0.06mg/ml    90    83
H    1.0mg/ml    99    98
0.25mg/ml    96    94
30    0.06mg/ml    88    85
O    1.0mg/ml    98    68
0.25mg/ml    89    43
35    0.06mg/ml    78    0
当化合物用作抗菌剂时，可与一种或一种以上药物学上可接受的载体如溶剂，稀释剂等合用，可以如下形式口服给予，如片剂、胶囊剂、可分散的粉剂、颗粒剂或含例如约0.05-5%悬浮剂的混悬剂、含例如约10-50%蔗糖的糖浆剂，和含例如约20-50%乙醇的配剂等，或以如下形式非胃肠道给予，如灭菌可注射溶液或在等渗溶液中含约0.05-5%悬浮剂的灭菌可注射悬浮液。这样的药物制剂可含有约25-90%活性成分，伴有载体，较常为约5%-60%（重量）。
2.0mg/kg体重-100.0mg/kg体重的有效量化合物，以含有药学上可接受的常规无毒载体如辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂形式给药，每天给有效量化合物2.0mg/kg体重-100.0mg/kg体重，一至五次经任何典型的给药途径，包括口服、非胃肠道（包括皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术）、表面的或直肠内给药。但是，可以理解，对于任何具体病人，剂量水平和给药次数可作变动，应根据各种因素，包括使用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用维持时间、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、合度用药、特殊病情的严重性和病人正在进行的治疗来决定。
这些活性化合物可经口服给予，也可经静脉内、肌肉内或皮下途径给予。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括灭菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，根据活性成分的性质和所需的特别给药形式来决定。在制备药物组合物中常用的辅助剂可有益地包括在制剂中诸如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从易于制备和使用的观点出发，较佳的药物组合物为固体组合物，特别是片剂和硬填充或液体填充的胶囊剂。化合物的口服给予是较可取的。
这些活性化合物也可非胃肠道或腹膜内给予。作为游离碱或药理学上可接受的盐的这些活性化合物的溶液剂或混悬剂可以在甘油、液体、乙二醇及其在油中的混合物中进行制备。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以阻止微生物的生长。
适于注射用的药物剂型包括无菌水溶液或水悬浮液及为临时配制成无菌注射液或悬浮液的无菌粉末。在所有情况下这些药剂必需是无菌的且必须有一定的流动性以便于注射。它必须在生产和储存条件下稳定，而且必须防止诸如细菌和真菌等微生物的污染。载体可以是溶剂或用作悬浮液的介质，如水，乙醇，多羟基化合物（如甘油，丙二醇，和液态聚乙二醇），上述化合物的适宜混和物及植物油。
下列具体实施例将配合充分说明此发明，但不能将它们解释为是对发明范围的限定。
实施例1
[4S-（4α，12aα）]-9-[（氯乙酰基）氨基]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
室温下将0.318g碳酸钠加至0.334g9-氨基-4，7-双（二甲氨基）-6-脱甲基-6-脱氧四环素二硫酸盐，6ml1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮（下面称作DMPU），和2ml乙腈的溶液中，搅拌混合物5分钟，然后加入0.068g氯乙酰氯，搅拌反应30分钟，过滤，将滤液滴加至100ml含1ml溶于二乙醚的1M盐酸的二乙醚中，收集所得固体并干燥获得0.340g所要中间体，MS（FAB）：m/z549（M+H）。
实施例2
[4S-（4α，12aα）]-9-[（溴乙酰基）氨基]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺一氢溴化物
由实施例1的过程制备标题化合物，使用6.68g9-氨基-4，7-双（二甲氨基）-6-脱甲基-6-脱氧四环素二硫酸盐，50ml    DMPU，30ml乙腈，6.68g碳酸钠和0.215g溴乙酰溴，获得5.72g所要中间体。MS（FAB）：m/z593（M+H）。
实施例3
[4S-（4α，12aα）]-9-[（2-溴-1-氧代丙基）氨基]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐
由实施例1的过程制备标题化合物，使用1.00g9-氨基-4，7-双（二甲氨基）-6-脱甲基-6-脱氧四环素二硫酸盐，1.0g碳酸钠和0.648g    2-溴丙酰溴，获得0.981g所要产物。
MS（FAB）：m/z607（M+H）
实施例4
[4S-（4α，12aα）]-9-[（4-溴-1-氧代丁基）氨基]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
由实施例1的过程制备标题化合物，使用1.34g    9-氨基-4，7-双（二甲氨基）-6-脱甲基-6-脱氧四环素二硫酸盐，1.3g碳酸钠，24ml    DMPU，8ml乙腈和0.389g    4-溴丁酰氯，获得1.45g所要产物。
实施例5
[7S-（7α，10aα）]-N-[9-（氨基羰基）-4，7-双（二甲氨基）-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-三氟乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺二氢氯化合物
由实施例1的过程制备标题化合物，使用0.334g9-氨基-4，7-双（二甲氨基）-6-脱甲基-6-脱氧四环素二硫酸盐，10ml    DMPU，2ml乙腈，0.34g碳酸钠和7.5ml    0.1M（S）-（-）-N-（三氟乙酰基）丙基氯化物，获得0.292g所要产物。
MS（FAB）：m/z666（M+H）
实施例6
[4S-（4α，12aα）]-9-[[[（环丙甲基）氨基]乙酰基]氨基]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
室温下，在氩气中搅拌0.20g实施例2的产物和0.50g（氨甲基）环丙烷及5ml    DMPU的混合物1小时。在真空中除去过量的胺并用少量的甲醇稀释存留物，将稀释反应溶液滴加至二乙醚和5ml    2-丙醇的混合液中，加入1M溶于二乙醚的盐酸溶液直至形成固体，收集所得固体并干燥，获得0.175g所要产物。
MS（FAB）：m/z584（M+H）
列于实施例7-16中本发明的化合物基本上根据实施例6中已详细描述的方法制备。
Figure 931081343_IMG43
实施例17
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[[（2-羟乙基）氨基]乙酰基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺一氢氯化物
将0.7ml2-氨基-1-乙醇加至0.10g溶于2ml1，3-二甲基-2-咪唑啉酮的实施例7A产物的溶液中，室温下搅拌溶液20分钟，加至100ml二乙醚中，收集所得沉淀获得0.55g所要产物。
MS（FAB）：m/z574（M+H）。
列于实施例18-24中本发明的化合物基本上按实施例17中详细描述的方法制备。
Figure 931081343_IMG44
Figure 931081343_IMG45
实施例25
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[[（苯甲氧基）氨基]乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺
将0.80g碳酸氢钠加至0.50g    O-苄羟胺和2.5ml    1，3-二甲基-2-咪唑啉酮的混合物中，室温下搅拌此混合物2小时，过滤，并将滤液加至0.10g实施例7A的产物中，室温下搅拌反应溶液2小时，然后加至100ml二乙醚中，收集所得沉淀并干燥，获得0.90g所要产物。
MS（FAB）：m/z636（M+H）

Claims (12)

1、一种化合物，其特征在于，其结构式为：
Figure 931081343_IMG2
其中：
R为选自溴，氯，氟和碘的卤素；或R=-NR1R2和
当R=-NR1R2，R1=氢时，R2=甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基；
当R1=甲基或乙基时，R2=甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；
当R1=正-丙基时，R2=正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；
当R1=1-甲乙基时，R2=正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；
当R1=正-丁基时，R2=正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；
当R1=1-甲丙基时，R2=2-甲丙基；
R3选自氢；选自丁基，异丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直链或带支链(C4-C8)烷基；选自巯甲基，α-巯乙基，α-巯基-1-甲乙基和α-巯丙基的α-巯基(C1-C4)烷基；选自羟甲基，α-羟乙基，α-羟基-1-甲乙基和α-羟丙基的α-羟基(C1-C4)烷基；羧基(C1-C8)烷基；选自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳基；取代(C6-C10)芳基(取代基选自羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氧基和羧基)；选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基；取代(C7-C9)芳烷基(取代基选自卤素，(C1-C4)烷基，硝基，羟基，氨基，单或二-取代(C1-C4)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷磺酰基，氰基和羧基；
R4选自氢和选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基和己基的(C1-C6)烷基；
当R3与R4不同时，不对称碳原子(即带取代基W的碳原子)的立体化学可以是外消旋物(DL)或单个对映体(L或D)；
W选自羟氨基；庚基，辛基，壬基，癸基，十-烷基或十二烷基取代的(C7-C12)直链或带支链烷基单取代氨基及所述带支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体；选自三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙基，3，3，3，2，2-五氟丙基，2，2-二氟丙基，4，4，4-三氟丁基或3，3-二氟丁基的(C1-C4)直链或带支链的氟烷氨基；环丙基，反式-1，2-二甲环丙基，顺式-1，2-二甲环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，双环[2.2.1]-2-庚基或双环[2.2.2]-2-辛基取代的(C3-C8)环烷单取代氨基及所述(C3-C8)环烷单取代氨基的非对映体和对映体；(环丙)甲基，(环丙)乙基，(环丁)甲基，(反式-2-甲环丙)甲基或(顺式-2-甲环丁)甲基取代的[(C4-C10)环烷]烷单取代氨基；烯丙基，3-丁烯基，2-丁烯基(顺式或反式)，2-戊烯基，丙炔基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-环戊烯基或2-环己烯基取代的(C3-C10)链烯基和炔基单取代氨基；苯基或萘基取代的(C6-C10)芳基单取代氨基；苄基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-(萘)甲基，1-(萘)甲基或苯丙基取代的(C7-C10)芳烷氨基；取代(C6-C10)芳基单取代氨基(取代基选自(C1-C5)酰基，(C1-C5)酰氨基，(C1-C4)烷基，单或二取代(C1-C8)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C4)烷磺酰基，氨基，羧基，氰基，卤素，羟基，硝基和三卤代(C1-C3)烷基)；二丁基，二异丁基，二-仲-丁基，二戊基，二异戊基，二-仲-戊基，二己基，二异己基或二-仲-己基取代的直链或带支链的对称二取代(C6-C14)烷氨基；二环丙基，二环丁基，二环戊基，二(二环丙)甲基，二环己基或二环庚基取代的对称二取代(C6-C14)环烷氨基；取代碳原子总数不超过14的直链或带支链的不对称二取代(C3-C14)烷氨基；取代碳原子总数不超过14的不对称二取代(C4-C14)环烷氨基；(C2-C8)氮杂环烷基及取代基选自4-甲基哌啶，4-羟基哌啶，4-(羟甲基)哌啶，4-(氨甲基)哌啶，顺式-3，4-二甲吡咯烷基，反式-3，4-二甲吡咯烷基，2-氮杂双环[2.1.1]-2-己基，5-氮杂双环[2.1.1]-5-己基，2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚基，7-氮杂双环[2.2.1]-7-庚基，2-氮杂双环[2.2.2]-2-辛基的取代(C2-C8)氮杂环烷基及所述(C2-C8)氮杂环烷基和取代的(C2-C8)氮杂环烷基的非对映体和对映体；2-(C1-C3)烷吗啉基，3-(C1-C3)烷异噁唑烷基，四氢噁嗪基或3，4-二氢噁嗪基取代的取代1-氮杂氧杂环烷基；[1，n]-二氮杂环烷基及选自哌嗪基，2-(C1-C3)烷哌嗪基，4-(C1-C3)烷哌嗪基，2，4-二甲哌嗪基，4-(C1-C4)烷氧哌嗪基，4-(C6-C10)芳氧哌嗪基，4-羟哌嗪基，2，5-二氮杂双环[2.2.1]-2-庚基，2，5-二氮杂-5-甲双环[2.2.1]-2-庚基，2，3-二氮杂-3-甲双环[2.2.2]-2-辛基或2，5-二氮杂-5，7-二甲双环[2.2.2]-2-辛基的取代[1，n]-二氮杂环烷基及所述[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二-氮杂环烷基的非对映体或对映体；1-氮杂硫杂环烷基和选自硫代吗啉基，2-(C1-C3)烷硫代吗啉基或3-(C3-C6)环烷硫代吗啉基的取代1-氮杂硫杂环烷基；N-吡咯基及选自1-咪唑基，2-(C1-C3)-烷基-1-咪唑基，3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，1-吡咯基，2(C1-C3)烷基-1-吡咯基，3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基，1-吡唑基，3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基，吲哚基，1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，4-(1，2，4-三唑基)，1-四唑基，2-四唑基或苯并咪唑基的取代N-吡咯基；所述杂环选自2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，2-或5-哒嗪基，2-吡嗪基，2-(咪唑基)，(苯并咪唑基)或(苯并噻吩基)的(杂环)氨基和取代的(杂环)氨基(取代基选自直链或带支链的(C1-C6)烷基)；选自2-或3-呋喃甲氨基，2-或3-噻吩甲氨基，2-，3-或4-吡啶甲氨基，2-或5-哒嗪甲氨基，2-吡嗪甲氨基，2-(咪唑)甲氨基，(苯并咪唑)甲氨基，或(苯并噻吩)甲氨基的(杂环)甲氨基及取代的(杂环)甲氨基(取代基选自直链或带支链的(C1-C6)烷基)；选自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸或β-氨基丁酸的羧酸(C2-C4)烷氨基及所述羧酸(C2-C4)烷氨基的对映体；选自1，1-二甲肼基，N-氨基哌啶基，1，1-二乙肼基或N-氨基吡咯烷基的1，1-二取代肼基；取代基选自甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，1-甲乙氧基，正-丁氧基，2-甲丙氧基或1，1-二甲乙氧基的取代(C1-C4)烷氧氨基；选自环丙氧基，反式-1，2-二甲环丙氧基，顺式-1，2-二甲环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，环庚氧基，环辛氧基，双环[2.2.1]-2-庚氧基或双环[2.2.2]-2-辛氧基的(C3-C8)环烷氧氨基及所述(C3-C8)环烷氧氨基的非对映体和对映体；选自苯氧氨基，1-萘氧氨基或2-萘氧氨基的(C6-C10)芳氧氨基；苄氧基，2-苯乙氧基，1-苯乙氧基，2-(萘)甲氧基，1-(萘)甲氧基或苯丙氧基取代的(C7-C11)芳烷氧氨基；选自2-(甲酰氨基)乙基，2-(乙酰氨基)乙基，2-(丙酰氨基)乙基，2-(乙酰氨基)丙基或2-(甲酰氨基)丙基取代的[β或γ-(C1-C3)酰基酰氨基]烷氨基及所述[β或γ-(C1-C3)酰基酰氨基]烷氨基的对映体；2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，2，2-二乙氧乙基，2-甲氧丙基，3-甲氧丙基，3-乙氧丙基或3，3-二乙氧丙基取代的β或γ-(C1-C3)烷氧烷氨基及所述β或γ-(C1-C3)烷氧烷氨基的对映体；2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基或4-羟丁基取代的β，γ或δ(C2-C4)羟烷氨基；或R3和W都选自-(CH2)n(R5)N-，n=3-4，和-CH2CH(OH)CH2(R5)N-，其中R5选自氢和(C1-C3)酰基，此酰基选自甲酰基，乙酰基，丙酰基和(C2-C3)卤代酰基，此卤代酰基选自氯代乙酰基，溴代乙酰基，三氟乙酰基，3，3，3-三氟丙酰基或2，3，3-三氟丙酰基；
R6选自氢；选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链(C1-C3)烷基；选自苯基，α-萘基或β-萘基的(C6-C10)芳基；(C7-C9)芳烷基，例如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基；选自五元芳族杂环或带有N，O，S或Se之一杂原子含苯并或吡啶并环的饱和杂环其结构式：
Figure 931081343_IMG3
Z=N，O，S或Se
例如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或带有N，O，S或Se中任何二个杂原子的含苯并或吡啶并环的五元芳环，其结构式：
Z或Z1=N，O，S或Se
例如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或带有一个或二个N，O，S或Se杂原子且在其邻位碳原子上带有O杂原子的五元饱和环；
Figure 931081343_IMG5
(A选自氢；直链或带支链的(C1-C4)烷基；C6-芳基，取代的C6-芳基(取代基选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基或羧基)；选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基的(C7-C9)芳烷基)
例如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑啉酮或N-氨基咪唑啉酮，或带有一到三个N杂原子的六元芳环，例如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，不对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基，或带有一个或二个N，O，S或Se杂原子且在其邻位碳原子上带有O杂原子的六元饱和环，例如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基；或-(CH2)nCOOR8，其中n=0-4且R8选自氢；选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链的(C1-C3)烷基；或选自苯基，α-萘基，或β-萘基的(C6-C10)芳基；R7选自氢；选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链的(C1-C3)烷基；选自苯基，α-萘基或β-萘基的(C6-C10)芳基；如为苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基的(C7-C9)芳烷基；选自五元芳族杂环或带N，O，S或Se杂原子之一的含苯并或吡啶并环的饱和杂环，其结构式：
Z=N，O，S或Se
例如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或带有N，O，S或Se中任何二个杂原子的含苯并或吡啶并环的五元芳环，其结构式：
Figure 931081343_IMG7
Z或Z1=N，O，S或Se
例如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或带有一个或二个N，O，S或Se杂原子且在其邻位碳原子上带有O杂原子的五元饱和环；
Figure 931081343_IMG8
(A选自氢；直链或带支链的(C1-C4)烷基；C6-芳基，取代的C6-芳基(取代基选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基或羧基)；选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基的(C7-C9)芳烷基)
例如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑啉酮或N-氨基咪唑啉酮，或带有一到三个N杂原子的六元芳环，例如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，不对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基，或带有一个或二个N，O，S或Se杂原子且在其邻位碳原子上带有O杂原子的六元饱和环，例如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基；或-(CH2)nCOOR8，其中n=0-4且R8选自氢；选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链的(C1-C3)烷基；或选自苯基，α-萘基，或β-萘基的(C6-C10)芳基；R6和R7不同时为氢；
或R6和R7同时为-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n(n=0-1)，-NH，-N(C1-C3)烷基(直链或带支链)，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或选自(L或D)脯氨酸，乙基(L或D)脯氨酸酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代同族元素；和药理学可接受的有机和无机盐或金属络合物。
2、如权利要求1的化合物，其特征在于其中：R为选自溴，氯和碘的卤素;或R＝-NR1R2和当R＝-NR1R2，R1＝甲基或乙基时，
R2＝甲基或乙基，
R3选自氢;
R4选自氢和选自甲基或乙基的（C1-C2）烷基;
当R3与R4不同时，不对称碳原子（即带取代基W的碳原子）的立体化学可以是外消旋物（DL）或单个对映体（L或D）;
W选自由庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基或十二烷基取代的（C7-C12）直链或带支链烷基单取代氨基及所述带支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体;选自2，2，2-三氟乙基，或3，3，3-三氟丙基的（C2）氟烷氨基;
由环丙基，环丁基，环戊基或环己基取代的（C3-C8）环烷单取代氨基及所述（C3-C8）环烷单取代氨基的非对映体和对映体;由（环丙）甲基或（环丙）乙基取代的[（C4-C5）环烷]烷单取代氨基;由烯丙基或丙炔基取代的（C3-C4）链烯基和炔基单取代氨基;（C2-C7）氮杂环烷基及由4-甲基哌啶，4-羟基哌啶或4-（羟甲基）哌啶取代的（C2-C7）氮杂环烷基;由2-（C1-C3）烷吗啉基取代的取代1-氮杂氧杂环烷基;选自哌嗪基或4-（C1-C3）烷哌嗪基的[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基;选自硫代吗啉基或2-（C1-C3）烷硫代吗啉基的1-氮杂硫杂环烷基和取代的1-氮杂硫杂环烷基;选自2-或3-噻吩甲氨基或2-，3-或4-吡啶甲氨基的（杂环）甲氨基;选自1，1-二甲肼基或N-氨基哌啶基的1，1-二取代肼基;由2-（乙酰氨基）乙基取代的[β或γ-（C1-C3）酰基酰氨基]烷氨基;由2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，2，2-二乙氧乙基，2-甲氧丙基或3-甲氧丙基取代的β或γ-（C1-C3）烷氧烷氨基;选自4-羟丁基和3-羟丙基的β，γ或δ（C2-C4）羟烷氨基;或R3和W都选自-（CH2）n（R5）N-，n＝3和R5选自氢和三氟乙酰基;
R6选自氢;选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链（C1-C3）烷基;
R7选自氢;选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基的直链或带支链的（C1-C3）烷基;R6和R7不同时为氢;
或R6和R7同时为-（CH2）2B（CH2）2-，其中B选自（CH2）n（n＝0-1），-NH，-N（C1-C3）烷基（直链或带支链），-N（C1-C4）烷氧基，氧，硫或选自（L或D）脯氨酸，乙基（L或D）脯氨酸酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代同族元素;和药理学可接受的有机和无机盐或金属络合物。
3、一种化合物，其特征在于结构式为：
Figure 931081343_IMG9
其中：
Y选自（CH2）nX，n＝0-5，X为选自溴，氯，氟或碘的卤素，R为选自溴，氯，氟和碘的卤素;或R＝-NR1R2和当R＝-NR1R2，R1＝氢时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;
和当R1＝甲基或乙基时，
R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
和当R1＝正-丙基时，
R2＝正-丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
和当R1＝1-甲乙基时，
R2＝正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
和当R1＝正-丁基时，
R2＝正-丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
和当R1＝1-甲丙基时，
R2＝2-甲丙基;
R3选自氢;选自丁基，异丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直链或带支链的（C4-C8）烷基;选自巯甲基，α-巯乙基，α-巯基-1-甲乙基和α-巯丙基的α-巯基（C1-C4）烷基;选自羟甲基，α-羟乙基，α-羟基-1-甲乙基和α-羟丙基的α-羟基（C1-C4）烷基;羧基（C1-C8）烷基;选自苯基，α-萘基和β-萘基的（C6-C10）芳基;取代（C1-C10）芳基取代基选自羟基，卤素（C1-C4）烷氧基，三卤代（C1-C3）烷基，硝基，氨基，氰基，（C1-C4）烷氧羰基，（C1-C3）烷氨基和羧基;选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的（C7-C9）芳烷基;取代（C7-C9）芳烷基（取代基选自卤素，（C1-C4）烷基，硝基，羟基，氨基，单或二-取代（C1-C4）烷氨基，（C1-C4）烷氧基，（C1-C4）烷磺酰基，氰基和羧基）;
R4选自氢和选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基和己基的（C1-C6）烷基;
当R3与R4不同时，不对称碳原子（即带取代基W的碳原子）的立体化学可以是外消旋物（DL）或单个对映体（L或D）;和药理学可接受的有机和无机盐或金属络合物。
4、如权利要求3的化合物，其特征在于其中：
Y选自（CH2）nX，n＝0-5，X为选自溴，氯，氟或碘的卤素;R为选自溴，氯和碘的卤素;或
R＝-NR1R2
和当R＝-NR1R2，R1＝甲基或乙基时;
R2＝甲基或乙基，
R3选自氢;
R4选自氢和选自甲基和乙基的（C1-C2）烷基;
当R3与R4不同时，不对称碳原子（即带取代基W的碳原子）的立体化学可以是外消旋物（DL）或单个对映体（L或D）;和药理学可接受的有机和无机盐或金属络合物。
5、如权利要求1或2的化合物，其特征在于，所述盐或络合物包括：氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，磷酸盐，硝酸盐，硫酸盐，乙酸盐，苯甲酸盐，柠檬酸盐，巯基丙氨酸盐，富马酸盐，甘醇酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，烷基磺酸盐，芳基磺酸盐，铝盐，钙盐，铁盐，镁盐或锰盐。
6、如权利要求1的化合物，其特征在于它为：
[4S-（4α，12aα）]-9-[[[（环丙甲基）氨基]乙酰基]氨基]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;
[4S-（4α，12aα）]-9-[[[（2，2-二乙氧乙基）氨基]乙酰基]氨基]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[[2-（甲氧乙基）氨基]乙酰基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[（2-丙烯氨基）乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[[（3-甲氧丙基）氨基]乙酰基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;
[7S-（7α，10aα）]-N-[9-（氨基羰基）-4，7-双（二甲氨基）-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-4-硫代吗啉乙酰胺二氢氯化合物;
[7S-（7α，10aα）]-N-[9-（氨基羰基）-4，7-双（二甲氨基）-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-4-甲基-1-哌啶乙酰胺二氢氯化物;
[7S-（7α，10aα）]-N-[9-（氨基羰基）-4，7-双（二甲氨基）-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺二氢氯化合物;
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-9-[[（庚氨基）乙酰基]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[（十一烷氨基）乙酰基）氨基]-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[[（2-吡啶甲基）氨基]乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[[（2-羟乙基）氨基]乙酰基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺-氢氯化物;
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[[（2-羟乙基）甲氨基]乙酰基]氨基]1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[[（4-羟丁基）氨基]乙酰基]氨基]1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[[（2，2，2-三氟乙基）氨基]-2-并四苯甲酰胺;
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-9-[[[（2-氟乙基）氨基]乙酰基]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[[（2-（1-哌啶基）乙基]氨基]乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺;
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[[甲基-2-丙炔氨基]乙酰基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[（1-哌啶氨基）乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺;或
[4S-（4α，12aα）]-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[[（苯甲氧基）氨基]乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺;
7、一种制备如权利要求1，结构式如下的化合物，或其有机和无机盐或金属络合物的方法：
其特征在于，它包括在极性-质子惰性溶剂和惰性氛围下，将如权利要求3，结构式如下的9-[（卤代酰基）酰氨基]-7-（取代）-6-脱甲基-6-脱氧四环素，或其有机和无机盐或金属络合物与结构式为WH（其中W如权利要求1定义）的亲核试剂反应制得。
Figure 931081343_IMG11
8、一种制备如权利要求3，结构式如下的化合物，或其有机和无机盐或金属络合物的方法：
其特征在于，它包括在惰性溶剂，极性-质子惰性溶剂和碱存在下，将结构式如下的9-氨基-7-（取代）-6-脱甲基-6-脱氧四环素，或其有机和无机盐或金属络合物：
Figure 931081343_IMG13
与结构式如下的直链或带支链的卤代酰基卤化物（其中Y，R3和R4如权利要求1定义，Q为选自溴，氯，碘和氟的卤素）反应制得。
Figure 931081343_IMG14
9、一种在温血动物中预防，治疗或控制细菌感染的方法，其特征在于，它包括给所述动物施用药理学上有效量的权利要求1化合物。
10、一种药物组合物，其特征在于，它包括含药理学上有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
11、一种兽药组合物，其特征在于，它包含药理学上有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
12、一种在温血动物中，预防，治疗或控制由含TetM和TetK耐药决定基的细菌引起的细菌感染的方法，其特征在于，它包括给所述的动物施用药理学上有效量的权利要求1化合物。
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