CN1053182C - 9-氨基-7-(取代)-6-脱甲基-6-脱氧四环素及其制备方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

揭示了新颖的9-氨基-7-(取代氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素，它具有广谱抗菌活性，它包括对四环素耐药菌系。也揭示了制备本发明的新颖化合物的中间体及方法。

Description

9-氨基-7-(取代)-6-脱甲基-6-脱氧四环素及其制备方法和组合物
本发明涉及新颖的[4S-(4α，12α)]-9-氨基-4-(二甲基氨基)-7-(取代氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，后文中称作9-氨基-7-(取代氨基)-6-脱甲基-6-脱氧四环素，它显示广谱的(包括对四环素有耐药性的菌类)抗菌活性，并且用作抗菌剂。本发明也涉及用于制备本发明的新颖化合物的新颖的7-(取代氨基)-9-硝基-6-脱甲基-6-脱氧四环素化合物，并涉及制备本发明的新颖的化合物和中间体化合物的新颖的方法。
1947年以来，已经合成了多种四环类抗菌素，用于治疗人和动物的感染性疾病。四环素类通过与细菌核糖体的30S亚基结合，防止它与氨酰基RNA结合，从而阻止细菌蛋白质的合成(Chopra，Handbook of Experimental Pharmacology，Vol.78，317-392，Springer-Verlag，1985)。在许多临床上重要的微生物中，已经出现了对四环素的耐药性，这限制了这类抗菌素的使用。细菌对四环的耐药性的主要机理有两种：a)被位于细胞质膜中的蛋白质传递了依赖于能量的抗菌素的流出，它阻止了四环素在细胞内的积累[S.B.Levy，et al.，Antimicrob.Agents Chemotherapy 33，1373-1374(1989)]；和b)被一个和核糖体相互作用的细胞质蛋白质传递了对核糖体的保护作用，使四环素不再结合或阻止蛋白质的合成(A.A.Salyers，B.S.Speers and N.B.Shoemker，Mol.Microbiol，4：151-156，1990)。耐药性的流出物机理是由标示为tetA-tetL的耐药性决定因子所编码的。它们在许多革兰氏阴性细菌(A-E类抗性基因)，如Enterobacteriaceae，Pseudomonas，Haemophilus和Aeromonas中，以及在革兰氏阳性细菌(K和L类抗性基因)，如Staphylococcus，Bacillus和Streptococcus中。抗性的核糖体的保护机理是由标示为TetM，N和O的耐药性决定因子所编码，它在Staphylococcus，Streptococcus，Campylobacter，Gardnerella，Haemophilus和Mycoplasma中是普遍存在的(A.A.Salyers，B.S.Speers and N.B.Shoemaker，Mol.Microbiol，4：51-156，1990)。
一种特别有用的四环素化合物是7-(二甲氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素，称作二甲胺四环素(见后面讨论的U.S.3,148,212，RE26,253和3,226,436)。然而，包含着tetB(革兰氏阴性细菌中的流出物)机理而不是tetK(Staphylococcus)中的流出物)机理的菌株对二甲胺四环素有耐药性。带有tetM(核糖体的保护作用)的菌株对二甲胺四环素也有耐药性。本发明揭示了合成新颖的四环素化合物，它对四环素和二甲胺四环素的敏感性品系和一些四环素和二甲氨四环素的耐药性品系，即，那些包含tetM(核糖体的保护作用)耐药性决定因子的，具有显著的体内和体外活性。
Dugger，美国专利2,482,055号，揭示了通过发酵制备具有抗菌活性的Aureomycin(I)。Growich等人，美国专利3,007,965号，揭示了对发酵法制备I的改进。这些专利都未揭示或提示出6-脱甲-6-脱氧四环素。Beereboom等人，美国专利3,043,875号，揭示了式(II)和式(III)的四环素衍生物，其中R是H或CH3；R1是H并且当R是CH3、OH时，R2是H和N(CH3)2；X和Y是卤素，Z是H和卤素以及B是溴，氯和碘，它具有抗菌活性。该专利未揭示或揭示出二(低级烷基)氨基或单(低级烷基)氨基取代基(在Y或Z位)和氨基官能团(在B位)的结果。
Figure C9211145600141
Boothe等人，美国专利，3,148,212号，再公告号RE26,253，和Petisi等人，美国专利3,226,436号，揭示了式(IV)的四环素衍生物，其中R是氢或甲基以及R1和R2是氢，单(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基且规定R1和R2不均为氢，它用于治疗细菌感染。该专利未揭示或提示出9-氨基官能团(在R2位)的包含物。
Figure C9211145600142
Blackwood等人，美国3,200,149号，揭示了式(V)和(VI)的四环素衍生物及其还原产物，其中Y可以是氢或羟基，X可以是氢，氯，碘或溴，X1可以是氢，氨基，和低级链烷基羧酰胺，X2可以是氢或硝基以及Z是氯或氟，它具有微生物学活性。该专利未揭示或提示出在6-脱甲-6-脱氧四环素核上的二(低级烷基)氨基基团(在X位)和另一个氮官能团(在X1位)的内含物。
Figure C9211145600151
Petisi等人，美国专利3,338,963号，揭示了式(VII)的四环素化合物，其中R1和R2是氢，硝基，氨基，甲酰氨基，乙酰氨基，对-(二羟基硼烷基)苯甲酰氨基，对-(氨基苯磺酰基)氨基，氯，溴或重氮基，并规定R1和R2不能都是氢，进一步规定当R1是氯或溴时R2不是氢并且反过来也是，R3是氢或甲基，R4是氢或羟基，它具有广谱的抗菌活性。该专利未揭示或揭示出包括二(低级烷基)氨基或单(低级烷基)氨基取代基(在R1位)和氨基取代基(在R2位)的内含物。
Figure C9211145600152
Bitha等人，美国专利3,341,585号，揭示了式(VIII)的四环素化合物，其中R5是氢，α-羟基或β-羟基，R6是α-甲基或β-甲基，以及R7和R9分别是氢，单(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基，并规定R7和R9不能同时为氢，以及进一步规定当R5是氢时则R6是α-甲基，通式(VIII)的一个优选的例子是当R5是α-羟基或β-羟基时，R6是α-甲基或β-甲基，R7是二(低级烷基)氨基和R9是氢，它具有广谱抗菌活性。该专利未揭示或提示出二(低级烷基)氨基或单(低级烷基)氨基取代基(在R7位)和氨基取代基(在R9位)的内含物。Shu，美国专利3,360,557号揭示了式(IX)的9-羟基四环素，其中R1是氢或羟基，R2是氢或羟基，R3是氢或甲基，R2和R3结合在一起则是亚甲基，R4是氢，卤素，硝基，氨基，单(低基烷基)氨基或二(低级烷基)氨基，它具有抗菌活性。该专利仅限于9-羟基四环素，未揭示或提示出本发明的化合物。
Figure C9211145600162
Zamranno，美国专利3,360,561号揭示了制备式(X)的9-硝基四环素的方法，式(X)中R5是氢或羟基，R1是氢或羟基，R6是氢或甲基，R1和R6结合在一起是亚甲基，R7是氢，氯或硝基，而R9是氢或硝基，并规定R7和R9不均为氢。该专利未揭示或揭示出二(低级烷基)氨基或单(低级烷基)氨基取代基(在R7位)和氨基官能团(在R9位)的结果。Martell等人的美国专利3,518,306号揭示了式(XI)的7-和/或9-(N-亚硝基烷基氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素，它具有体内抗菌活性。该专利未揭示或提示出二(低级烷基)氨基或单(低级烷基)氨基取代基(在C-7位)和氨基官能团(在C-9位)的结果。
在美国专利5,021,407号中，揭示了一种克服耐四环素细菌的耐药性的方法。该方法包括使用一种阻断剂化合物与四环素型抗菌素相结合使用。该专利未揭示出本身对耐药菌系具有活性的新颖的四环化合物。
总之，上述没有一个专利揭示或提示出本申请的新颖的化合物。而且，上述没有一个专利揭示或提示出对耐四环素或耐二甲胺四环素的菌系能和通常四环素敏感菌一样具有活性的新颖的四环素化合物。
本发明涉及新颖的9-氨基-7-(取代氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素，由式I和II表示，具有抗菌活性；涉及用这些新化合物治疗温血动物的感染性疾病；涉及治疗或防治牲畜疾病的方法；涉及含这些化合物的药学制剂；涉及新颖的中间体化合物及生产这些化合物的方法。更具体地说，本发明涉及式I的化合物，它具有除了对一般四环素敏感菌有高度的活性水平之外还对四环素耐药菌系有提高的体外和体内的抗菌活性。
               式I
Figure C9211145600182
                式II在式I和II中，R＝NR1R2，并且当R1＝氢时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；而当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丙基时，R2＝正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝1-甲基乙基时，R2＝正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丁基时，R2＝正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝1-甲基丙基时，R2＝2-甲基丙基；R3选自氢，直链或支链的(C1-C3)的烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；(C6-C10)的芳基基团如苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)的芳烷基如苄基，1-苯基乙基，2-苯乙基或苯基丙基；杂环基团如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5当n＝1-4时R5选自氢；直链或支链的(C1-C3)的烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；或(C6-C10)的芳基基团如苯基，α-萘基，β-萘基；R4选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；(C6-C10)的芳基基团如苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)的芳烷基基团如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基；杂环基团如2或3-呋喃基，2或3噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6当n＝1-4时R6选自氢；直链或支链的(C1-C3)的烷基如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；或(C6-C10)的芳基如苯基，α-萘基或β-萘基；或R3和R4结合起来成为-(CH2)2W(CH2)2-，其中W选自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或选自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物；以及药学上可接受的有机或无机盐，以及金属配合物。
根据上述式I和II的特别优选的化合物是其中R＝NR1R2，并且当R1＝氢时，R2＝乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；而当R1＝甲基时，R2二甲基，乙基，正-丙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝乙基时，R2＝乙基，正-丙基，正-丁基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丙基时，R2＝正-丙基，正-丁基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丁基时，R2＝正-丁基或2-甲基丙基；R3选自氢，直链或支链的(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；(C6-C10)的芳基基团如苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)的芳烷基基团如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基；杂环基团如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5当n＝1-4时R5选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；或(C6-C10)的芳基基团如苯基，α-萘基，β-萘基；R4选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；(C6-C10)芳基基团如苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基基团如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基；杂环基团如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6当n＝1-4时R6选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；或(C6-C10)芳基如苯基，α-萘基或β-萘基；或R3和R4合在一起成为-(CH2)2W(CH2)2-，其中W选自(CH2)n并n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或选自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物；以及药学上可接受的有机和无机盐，以及金属配合物。
根据上述式I和式II的最优选的化合物是其中R＝NR1R2，并且当R1＝氢时，R2＝乙基，正-丙基或1-甲基乙基；而当R1＝甲基时，R2＝甲基，乙基或正-丙基；而当R1＝乙基时，R2＝乙基；R3选自氢，直链或支链(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；(C6-C10)芳基基团如苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基基团如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基；杂环基团如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5当n＝1-4时R5选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；或(C6-C10)芳基基团如苯基，α-萘基，β-萘基；R4选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；(C6-C10)芳基基团如苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基基团如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基；杂环基团如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6当n＝1-4时R6选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；或(C6-C10)芳基如苯基，α-萘基或β-萘基；或R3和R4合起来成为-(CH2)2W(CH2)2-，其中W选自(CH2)n且n＝0-1，＝NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或选自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物；以及药学上可接受的有机或无机盐，以及金属配合物。
本发明也包括对制备上述式I化合物时用作中间体的化合物。这类中间体化合物包括那些具备以下式子：
Figure C9211145600211
             式III
Figure C9211145600221
               式IV其中：R＝NR1R2并且当R1＝氢时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；而当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丙基，R2＝正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝1-甲基乙基时，R2＝正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丁基时，R2＝正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝1-甲基丙基时，R2＝2-甲基丙基；R3选自氢，直链或支链的(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；(C6-C10)芳基基团如苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基基团如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基；杂环基团如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5当n＝1-4时R5选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；或(C6-C10)芳基基团如苯基，α-萘基，β-萘基；R4选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；(C6-C10)芳基基团如苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基基团如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基；杂环基团如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5当n＝1-4时R6选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；或(C6-C10)芳基如苯基，α-萘基或β-萘基；或R3与R4合起来成为-(CH2)2-W(CH2)2-W(CH2)2，其中W选自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或选自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物；以及药学上可接受的有机或无机盐，以及金属配合物。
根据上面式III和IV的特别优选的化合物为其中R＝NR1R2，并且当R1＝氢时，R2＝乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；而当R1＝二甲基时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝乙基时，R2＝乙基，正-丙基，正-丁基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丙基时，R2＝正-丙基，正-丁基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丁基时，R2＝正-丁基或2-甲基丙基；R3选自氢，直链或支链的(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；(C6-C10)芳基基团如苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基基团如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基；杂环基团如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代的吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5当n＝1-4时R5选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；或(C6-C10)芳基基团如苯基α-萘基，β-萘基；R4选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；(C6-C10)芳基基团如苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基基团如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基；杂环基团如2或3-呋喃基，2或3噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6当n＝1-4时R6选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；或(C6-C10)芳基如苯基，α-萘基或β-萘基，或R3与R4合起来成为-(CH2)2-W(CH2)2-，其中W选自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或选自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物；以及药学上可接受的有机和无机盐，以及金属配合物。
根据上面式III和IV的最优选的化合物是其中R＝NR1R2，并且当R1＝氢时，R2＝乙基，正-丙基或1-甲基乙基；而当R1＝甲基时，R2＝甲基，乙基或正-丙基；而当R1＝乙基时，R2＝乙基；R3选自氢，直链或支链的(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；(C6-C10)芳基基团如苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基基团团如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基；杂环基团如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5当n＝1-4时R5选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；或(C6-C10)芳基基团如苯基，α-萘基，β-萘基；R4选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；(C6-C10)芳基基团如苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基基团如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基；杂环基团如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6当n＝1-4时R6选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基；或(C6-C10)芳基如苯基，α-萘基或β-萘基；或R3与R4合起来成为-(CH2)2W(CH2)2-，其中W选自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或选自，(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物；以及药学上可接受的有机或无机盐，以及金属配合物。
按照以下反应流程能容易地制得本发明的新颖的化合物。
通过技术熟练者已知的方法，包括那些美国专利3,226,436和3,518,306中所述的，从式1所描述的起始物的7-(取代氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素，其中R＝NR1R2和R1＝R2(1a)和R＝NHR2(1b)或其盐。
Figure C9211145600261
         1a＝R＝NR1R2，R1＝R2
         1b＝R＝NHR2
         1c＝R＝NR1R2，R1≠R2
按照流程I制备式1中的7-(取代氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素，其中R＝NR1R2，和R1≠R2(1c)。
        流程I
Figure C9211145600262
根据流程I，7-(单烷基氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素，1b，其中R＝NHR2，被用醛进行还原性烷基化得到不对称烷基氨，1c。
             流程II根据流程II，7-(取代氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素或它的盐，1a-1c，被用a)金属硝酸盐处理：如钙，钾或钠；和强酸：如硫酸，三氟乙酸，甲磺酸或高氯酸或b)硝酸和一种强酸：如硫酸，三氟乙酸，甲磺酸或高氯酸；处理以形成相应的7-(取代氨基)-9-硝基-6-脱甲-6-脱氧四环素2。
为制备本发明的9-(氨基)-7-(取代氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素，化合物2或它的盐被用氢处理，是在酸性醇溶剂中，较好是2-甲氧基乙醇，在适当的催化剂存在下，例如：a)任何在截体上的催化剂：如0.5-25％负载在碳上的钯，0.5-25％负载在硫酸钡上的钯或0.5-25％负载在碳上的铑；b)任何可还原的金属氧化物催化剂：如阮内镍或氧化铂；或c)均匀的氢化催化剂：如氯化三(三苯基膦)铑(I)；以得到9-氨基-7-(取代氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素，3。
或者，本发明的9-(氨基)-7-(取代氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素是通过以下处理得到的：a)二水合氯化亚锡，如R.B.Wordward，Org.Syn.，Coll.Vol.3，453(1955)所描述的；b)可溶性的金属硫化物，较好的是硫化钠，溶于醇溶剂中，如G.R.Robertson，Org.Syn.，Coll.Vol.1，52(1941)所描述的；c)在无机酸中的活性金属；如在稀盐酸中的铁，锡或锌；d)活性金属对；如在稀酸中的铜-锌，锡-汞或铝汞齐；或e)用三乙基甲酸铵及一种负载在载体的催化剂转移氢化，如I.D.Entwistle等人，J.Chem.Soc.，Perkin 1，443(1977)所描述的。
            流程III
Figure C9211145600281
按照反应流程III，其中Z＝NO2或NH2，在甲醛存在下与一种伯胺如甲胺，乙胺，苄胺，甘氨酸甲酯，(L或D)赖氨酸，(L或D)丙氨酸或它们的取代的同源物，或与一种仲胺如吗啉，吡咯烷，哌啶或它们的取代的同源物存在下，化合物4被选择性地N-烷基化，得到有生物活性的7-(取代氨基)-6-脱甲基-6-脱氧四环素的相应的曼尼期碱加合物，5。预料中的等价物包括那些取代的吗啉，吡咯烷或哌啶部分，其中取代基的选取是使熔解性有必要的增加而不对抗菌活性有不利影响。
9-氨基-7-(取代氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素，3，也可以用技术熟练者已知的方法以金属配合物如铝，钙，铁，镁，锰的配合物以及配合物盐；无机和有机盐和相应的曼尼期碱加合物而制得。较好地，得到的9-氨基-7-(取代氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素是以无机盐如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，磷酸盐，硝酸盐或硫酸盐；或有机酸盐如乙酸盐，苯甲酸盐，柠檬酸盐，半胱酸盐或其它氨基酸盐，富马酸盐，乙醇酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，烷基磺酸盐或芳基磺酸盐。在所有情况中，成盐发生在C(4)-二甲基氨基基团。这种盐适于口服和非肠胃道给药施用。
              生物活性评价体外抗菌活性(表1)的方法
最低抑制浓度(MIC)，即抑制细菌生长的抗菌素的最低浓度，是由采用每个盛器盛有0.1ml Muller-Hinto II(Baltimere生物实验室)培养液的微量测定稀释法测定的。在测定式I的试验化合物的测试培基中要加入适当的除氧剂(即半胱氨酸或二硫苏糖醇)，因为那些化合物对氧化是灵敏的。所用接种程度为1-5×105CFU/ml，抗菌素浓度范为在32-0.004μg/ml。将培养平皿在35℃的人为空气恒温箱中培养18小时后测定MIC。E.coli体外蛋白质转译体系(表2)
E.coli体外转译体系不仅可用于研究蛋白质本身的转译机理，也可用于研究各种化合物对蛋白质的合成可能有的影响。依据是否加入DNA或RNA引发蛋白质合成，该体系可作为偶联转录和转译体系的功能或依靠加入DNA或RNA以起始蛋白质合成为单一转译体系的功能。这样就可研究化合物对RNA合成和/或蛋白质合成的影响。用在三氯乙酸可沉淀物质中混入有放射性标记的氨基酸来监测蛋白质的合成。该体系的使用是按照文献方法的〔G.Zubay，Ann，Rev.Genet.，7：267-287(1973)and J.Collins，Gene，6：28-42(1979)〕。
用于研究四环素对蛋白质合成的抑制的体系如下：
混合四环素酸敏或包括四环素(tetM+)细胞的提取物S-30(将溶化的细胞于30,000×G离心后所取得的上清液)与蛋白质合成所需的低分子量化合物的混合物，它包括19种氨基酸，蛋氨酸，35S-蛋氨酸，质粒模板DNA以及二甲亚砜(DMSO)或溶于并稀释于DMSO中的须测试的四环素的两者之一。该混合物在37℃培养30分钟。培养好后，取10μl反应混合物中的2.5μl加入到0.5ml1N的氢氧化钠中。该溶液再在37℃培养15分钟，以破坏所有的m-RNA和t-RNA。用三氯乙酸(TCA)沉淀等分量的在氢氧化钠中的高分子量物质以测定结合在其中的35S-蛋氨酸，在Whatman G/FC滤纸上收集沉淀物质，将滤纸干燥并计数留在滤纸上的放射性。用以下公式计算对蛋白质合成的百分抑制度(P.I.)： *CPM＝每分钟的计数体内抗菌性评价(表3)
用对急性致死性的多种葡萄珠菌和大肠杆菌感染，以测定四环素的治疗效果。雌鼠(20±2g)和Charles River Laboratories的CD-1菌系进行试验，腹腔内注射足够量的细菌(悬浮于培养基或猪胃粘蛋白中)，能在24-48小时内杀死未处理的对照组的小鼠。感染后30分钟皮下注射或口服抗菌剂，它包含在0.5ml 0.2％的琼脂水溶液中。当采用口服剂量时，动物在感染前五小时和其后两小时禁食。每种剂量处理五只小鼠。将三组试验的七天存活率合起来计算平均有效剂量(ED50)。
              对表I-III的说明
A＝9-氨基-7-(二甲氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素盐酸盐
B＝7-(二甲氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素盐酸盐(二甲胺四环素盐酸盐)
C＝9-氨基-7-(二乙氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素硫酸盐
D＝7-(二乙氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素硫酸盐
                        表1
   6-脱甲-6-脱氧四环素衍生物的体外抗菌活性
                            最低抑菌浓度(μg/ml)微生物*                           Aa      B        Ca     DS.aureus UBMS 88-5(tetM)           0.06     4        0.5     16S.aureus UBMS 88-4(四环素敏        0.015    0.008    0.03    0.03感)S.aureus UBMS 90-1(tetM)           0.25     4        2       8S.aureus UBMS 90-2(tetM)           0.06     1        0.25    8S.aureus UBMS 90-3(四环素敏        0.015    0.015    0.03    0.03感)S.aureus UBMS 88-7(tetK)           0.12     0.03     0.06    0.12S.aureus IVES 2943(二甲氧青        0.5      1        0.25    8霉素耐药)S.aureus IVES 1983(二甲氧青        0.5      1        0.25    8霉素耐药)S.aureus CI2371(二甲氧青霉素       0.5      4        NA      NA耐药)S.aureus CI3300(二甲氧青霉素       0.25     8        NA      NA耐药)无凝固酶的葡萄球菌CI664            0.003    0.015    NA      NA无凝固酶的葡萄球菌CI535            1        8        NA      NAS.haemolyticus AVAH 88-3           0.06     0.12     0.12    NAE.faecalis AMV120(tetM)            4        16       NA      NAE.faecalis PAM 211(tetN)           4        16       NA      NAE.faecalis 12201(耐万古霉素)       0.5      4        NA      NAE.faeealis Cl2735                  0.5      4        NA      NAE.coli UBMS 88-1(tetB)             ＞32     8        2       32E.coli UBMS 88-2(四环素敏感)       0.25     0.5      0.5     2E.coli UBMS 89-1(tetM)             1        8        2       NAE.coli UBMS 89-2(四环素敏感)       0.5      0.5      0.5     4E.coli UBMS 90-4(tetM)             4        ＞32     32      ＞32E.coliUBMS 90-5(四环素敏感)    0.25       0.5          1          2M.morganii NEMC 87-119         2          2            2          32S.marcescens FPOR 87-33        4          2            4          32P.aeruginosa ATCC27853         2          4            8          32X.maltophilia FPOR 87-210      0.12       0.06         0.12       0.25E.coli ATCC 25922              0.25       0.25         0.50       1E.faecalis ATCC 29212          0.06       0.25         0.12       8S.aureus ATCC 29213            0.008      ≤0.004      ≤0.015    ＜0.015
a体外测定系在半胺氨酸0.05％存在下，B及D的抗菌活性并未在半脱胺酸存在下提高。
*tetM抗性的决定因子保护了核糖体使不受四环素的作用tetK决定因子促进了从细胞中药物的流出。
                            表2
     在体外试验中用大肠杆菌S30核糖体进行蛋白质的翻译
                         野生型的翻译
                          B                                            A
        野生型S30不加DTT*    野生型S30加DTT*   野生型S30不加DTT*    野生型S30加DTT反应         计数    ％抑制率     计数    ％抑制率   计数     抑制率       计数    ％抑制率DMSO对照     457268               872132             457268                872132加入化合物1.0mg/ml     57696      87        58885      93      52595     88          38121        961∶2稀释     76804      83        78961      91      80494     82          60891        931∶4稀释     53400      88        111971     87      95015     79          92203        891∶8稀释     162405     64        149792     83      130209    72          143215       841∶16稀释    213077     53        207484     76      205392    55          214831       751∶32稀释    306650     33        289304     67      297786    35          238321       731∶64稀释    457601     0         518601     41      245494    46          380103       56
         野生型S30不加DTT*   野生型S30加DTT*   野生型S30不加DTT*    野生型S30加DTT反应         计数    ％抑制率     计数    ％抑制率   计数    抑制率        计数       ％抑制率DMSO对照     247938               447247             247938                447247加入化合物1.0mg/ml     281528     0         371475     17      129780    48          145068       681∶2稀释     258633     0         331439     26      158861    36          168574       621∶4稀释     248904     0         373168     17      203184    18          226708       491∶8稀释     289595     0         421533     6       231447    7           284606       361∶16稀释    287498     0         493679     0       305633    0           375989       161∶32稀释    262329     0         490283     0       349994    0           412967       81∶64稀释    249242     0         452837     0       310723    0           507461       0
*二硫苏糖醇系用作氧清除剂
                      表3
       化合物A及B对小鼠急性致死感染
                ED50(mg/kg)+微生物                  抗生素给药途径      A       BE.coli 311(敏感)        皮下                2.8     3.1E.coli UBMS 90-4        皮下                24      ＞256(tetM)S.aureus UBMS 90-1      皮下                0.30    1.7(tetM)S.aureus UBMS 90-2      口服                1.6     1.8(tetM)
                    皮下                0.53    1.8S.aureus Smith(敏感)    口服                0.81    0.53
                    皮下                0.34    0.32
*单剂量
+保护50％的感染小鼠的平均有效剂量试验结果
从上面的实验看出，本发明的化合物表现出对四环素敏感性和耐药性的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌谱的良好的活性，特别含有tetM或tetK耐药决定因子的E.coli，S.aureus和E.faecalis菌系。如表I所示，9-氨基-7-(二甲氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素盐酸盐(A)显示出对带有tetM抗性决定因子的四环素抗性菌系如S.aureusMBMS 88-5，S-aureus UBMS 90-1和90-2，E.coli UBMS 89-1和90-4的良好的体外活性；并且与7-(二甲氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素盐酸盐(B)对敏感菌系的效果相同。在体外测定7-(二甲氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环盐酸盐(B)和9-氨基-7-(二甲氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素盐酸盐(A)对蛋白质合成的抑制，这种蛋白质合成发生在野生型或tetM保护的核糖体上，采用联耦转录对和转译体系。相似地，9-氨基-7-(二乙氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素硫酸盐(C)显示出比7-(二乙氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素硫酸盐(D)提高了抗菌活性。
发现化合物(A和B)能有效地抑制野生型核糖体的蛋白质的合成，它们的活性水平相同(表II)。
7-(二甲氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素盐酸盐(B)不能抑制发生在tetM保护的核糖体的蛋白质的合成。相反地，9-氨基-7-(二甲氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素盐酸盐(A)能有效地抑制tetM保护的核糖体的蛋白质的合成，虽然这需要抑制野生型核糖体要有相对较高的剂量。
有关受代表性细菌感染的动物试验在表3中证实了9-氨基-7-(二甲氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素硫酸盐(A)对四环素敏感性和抗性(tetM)菌系的增强活性。对带有包含tetM抗性决定因子的S.au-reus和E.coli的鼠，用9-氨基-7-(二甲氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素硫酸盐(A)和用7-(二甲氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素盐酸盐(B)相比(A)的ED50要低。相似地可得到9-氨基-7-(二甲氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素硫酸盐(A)和7-(二甲氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素盐酸盐(B)对于用二甲胺四环素敏感性菌细感染的得到相似的ED50。
从表1和表3可看出，新的9-氨基-7-(取代氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素可用于防止或控制主要的兽医疾病如乳腺炎，腹泻，尿路感染，皮肤感染，耳感染，伤口感染等等。
对克隆上抗性决定因子如tetM的同源菌系的体外活性(表1)；对用tetM耐药性核糖体合成成蛋白质的抑制(表2)；对由于抗性决定因子tetM存在而对四环素有耐药性的菌系所引起的实验性感染的体内活性(表3)证明了新的9-氨基-7-(取代氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素的提高的功效。
当该化合物用作抗菌剂时，它们能与一种或多种药学上可接受的载体结合，例如溶剂，稀释剂等等，并可以以下形式口服，如片剂，胶囊，可分散的粉剂，颗粒剂，或含例如约0.05％到5％悬浮剂的悬浮液，含例如约10-50％的糖的糖浆剂，和含例如约20-50％乙醇的酏剂，等等，或以无菌可注射溶液或含约0.05-5％在等渗介质中的悬浮剂悬浊液的形式非肠胃给药。这种药物制剂可以包括，例如，约25到约90％的与载体相结合的活性组分，更通常是在约5％到60％(重量)。
有效量的化合物，从2.0mg/kg体重到100.00mg/kg体重，应当每天一次或四次以任何典型的途径给药，包括但不限制于口服，非肠胃给药(包括皮下，静脉，肌内，胸骨内注射或输注方法)，局部或直肠给药，剂量单元配方包括常规无毒，药学上可接受的载体，辅料和赋形剂。可以理解，具体的剂量和用药频率对具体病人可能不同，有赖于多种因素，包括所用具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用长短，年龄，体重，总体健康，性别，饮食，用药方式和时间，排出率，合并用药，病况，以及治疗对象。
这些活性化合物可口报或通过静脉，肌内，或皮下途径给药。固体载体包括淀粉，乳糖，磷酸二钙，微晶纤维素，蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水，聚乙二醇，非离子表面活性剂和食油如玉米油，花生油和芝麻油，以适应活性组分的属性和所希望的具体的给药形式。制备药物组合物中通常采用的辅料较好地可以包括如矫味剂，着色剂，防腐剂，和抗氧剂例如维生素E，抗坏血酸，BHT和BHA。
从易于制备和施用的观点来说，较好的药物组合物是固体组合物，尤其是片剂和有固体填料或液体填料的胶囊。该化合物口服是较好的。
这些活性化合物也可由非肠胃或腹膜内给药。这些活性化合物的游离碱或药学上可以接受的盐的溶液或悬浮液可以在适当地与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中制成。也能制成如在甘油，液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制成悬浮液。在一般存贮和使用条件下，这些成品中含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液和可即时制成无菌水溶液的分散液的粉末。在所有情况中，药物形式必须是无菌且必须可流动到易于使用注射器的程度。它在制造和贮存中必须是稳定的，必须防止微生物例如细菌和真菌的污染。载体可以是溶剂或分散介质，包含例如水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇和液态的聚乙二醇)，它们适当的混合物，以及植物油。
结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。
                      实施例1〔4S-(4α，12aα)〕-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)
向搅拌着的冰浴冷却的0.444g〔4S-(4α，12aα)〕-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐，该品系按美国专利3,226,436号所述的步骤制备的，在15ml硫酸中的溶液中加入0.101g硝酸钠。混合物在冷却下搅拌45分钟，然后滴加到500ml乙醚中。收集所得固体，用乙醚洗涤并干燥，得到0.6g固态的期望产物。MS(FAB)：m/z 503(M+H)和601(M+H2SO4+H)。
                      实施例2〔4S-(4α，12aα)〕-7-(二乙氨基)-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶2)
向搅拌着的冰浴冷却的0.660g〔4S-(4α，12aα)〕-7-(二甲氨基)-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐，它是按美国专利3,226,436号所述步骤制备的，溶于15ml硫酸的溶液中加入0.151g硝酸钠。混合物在冷却下搅拌，然后滴加到500ml乙醚中。收集所得固体，用乙醚洗涤并干燥，得到0.8g固态期望产物。MS(FAB)：m/z 531(M+H)和629(M+H2SO4+H)。
                      实施例3〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)
2.0g实施例1的产物混合物于20ml 2-甲氧基乙醇中搅拌10分钟，并过滤。在压力瓶中，在30lbs氢气压力下，与1.0g 10％的碳载体上的钯和5ml 2N的硫酸一起摇振滤液1小时。过滤反应混合物，在真空下将滤液浓缩至一半体积。将溶液例入100ml乙醚中，收集固体，用乙醚洗涤干燥，得固态期望产物1.6g。MS(FAB)：m/z 473(M+H)。
                  实施例4〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)
20.0g实施例1的产物混合物于250ml 2-甲氨基乙醇中搅拌10分钟并过滤。在压力瓶中，在30lbs氢气压力下，与10.0g 10％的碳载体上的钯和100ml 1N的乙醇氯化氢一起摇振滤液1小时。过滤反应混合物，并真空浓缩滤液至一半体积。滤液到入1L乙醚中，收集固体，用乙醚洗涤并干燥，得16.0g油状期望的产物。将油状物悬浮于20ml蒸馏水中，用2.8ml 32％的盐酸酸化，并用活性碳脱色。用硅藻土过滤混合物并用浓氨水碱化至pH＝4.0。在4℃收集固体，用pH＝4的水洗涤并真空干燥，得14.2g固态期望产物。
1H NMR(CD3SOCD3)：δ4.19(S，1H，4-H)和7.29(S，1H，8-H)。MS(FAB)：m/z 473(M+H)。分析C23H28N4O7HCl6.7％H2O计算值：C，50.64；H，6.10；N，10.27；Cl，6.50实测值：C，50.7；H，6.07；N，10.27；Cl，6.62。
                   实施例5〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-并四苯甲酰氨对甲苯磺酸盐(1∶1)
用实施例4的方法制备标题化合物，用20g实施例1的产物，得16.0g游离碱形式所期望的产物。将游离碱悬浮于20ml蒸馏水中，用对甲苯磺酸单水合物酸化并用活性碳脱色。用碳藻土过滤混合物并用浓氨水碱化(pH＝4.0)。在4℃收集固体，用pH＝4的水洗涤并真空干燥得16.0g期望产物。
                       实施例6〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-7-(二乙氨基)-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶2)
用实施例3的步骤制备标题化合物，用2.1g实施例2的产物，得1.5g固态的期望产物。
1H NMR(CD3SOCD3)：δ4.25(S，1H，4-H)和7.27(S，1H，8-H)。MS(FAB)：m/z 501(M+H)和599(M+H2SO4+H)。
                     实施例7〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙基甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)
0.460g〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐，它是按美国专利3,226,436的方法制备的，和0.5ml97％的甲酸和0.75ml 40％的甲醛水溶液形成的溶液回流加热2小时。冷却混合物，真空浓缩至一半体积，倒入乙醚中。收集所得固体，用乙醚洗涤并干燥，得0.3g固体的期望产物。
                   实施例8〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)
按实施例1的方法制备标题化合物，用0.46g实施例7的产物，得0.5g固态的期望产物。
                  实施例9〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(乙基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)
按实施例3的方法制备标题化合物，用1.0g实施例8的产物，得到0.8g固态的期望产物。
                      实施例10〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)
按实施例1的方法制备标题化合物，用0.48g〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐，它是按美国专利3,226,436的方法制备的，得到0.5g固态的期望产物。
                  实施例11〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)
按实施例3的方法1制备标题化合物，用2.1g实施例10的产物，得到1.5g固态的期望产物。
                   实施例12〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)
按实施例1的方法制备标题化合物，用0.96g〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，它是按美国专利3,226,436制备的，得到0.9g固态的期望产物。
                   实施例13〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(乙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)
按实施例3的方法制备标题化合物，用1.0g实施例12的产物，得到0.7g固态的期望产物。
                  实施例14-35
基本上按照前面实施例3和9详述的方法，制备以下实施例14-35列出的本发明的化合物。
                    实施例14〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(甲基丙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                   实施例15〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(丁基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                  实施例16〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基丙基氨基)甲基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                           实施例17〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲基丙基)甲基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                    实施例18〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(乙基丙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                     实施例19〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                    实施例20〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(丁基乙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                    实施例21〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基丙基)乙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                        实施例22〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲基丙基)乙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                        实施例23〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(二丙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                        实施例24〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基乙基)丙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                        实施例25〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(丁基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                        实施例26〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基丙基)丙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                        实施例27〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)丙氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例28〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)丁氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例29〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)(1-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例30〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)(2-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例31〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(二丁氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例32〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)丁氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例33〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)丁氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例34〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例35〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲丙基)(2-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                     实施例36-39
基本上按照前面实施例3和11详述的方法，制备下面实施例36-39中列出的本发明的化合物。
                     实施例36〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(丙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                     实施例37〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(丁氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                     实施例38〔4S-(4α；12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                     实施例39〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1，1-二甲乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例40-65
基本上按照前面实施例1和2详述的方法，制备下面在实施例40-65中列出的本发明的化合物。
                   实施例40〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(甲丙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                   实施例41〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(丁基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                   实施例42〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲丙基氨基)甲基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                   实施例43〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)甲基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                   实施例44〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙丙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                   实施例45〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)乙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                   实施例46〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(丁乙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                    实施例47〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲丙基)乙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                    实施例48〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基氨基)乙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                    实施例49〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(二丙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                    实施例50〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)丙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                    实施例51〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(丁丙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                    实施例52〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲丙基)丙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                    实施例53〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)丙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例54〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)丁基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例55〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)(1-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例56〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)(2-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例57〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(二丁氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例58〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲丙基)丁基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例59〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)丁基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                      实施例60〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                     实施例61〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲丙基)(2-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                     实施例62〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(丙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                     实施例63〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(丁氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                     实施例64〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。
                     实施例65〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1，1-二甲乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐。

Claims (15)

1.一种下式化合物：
Figure C9211145600021
其特征在于，其中：R＝NR1R2，并且当R1＝氢时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；而当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丙基时，R2＝正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝1-甲基乙基时，R2＝正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丁基时，R2＝正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝1-甲基丙基时，R2＝2-甲基丙基；R3选自氢，直链或支链的(C1-C3)的烷基基团；(C6-C10)的芳基基团；(C7-C9)的芳烷基基团；一个杂环基团，选自2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5，当n＝1-4时R5选自氢；直链或支链的(C1-C3)的烷基基团；或(C6-C10)的芳基基团；R4选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团；(C6-C10)的芳基基团；(C7-C9)的芳烷基基团；一个杂环基团，选自2或3-呋喃基，2或3噻吩基，2、3-或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6当n＝1-4时R6选自氢；直链或支链的(C1-C3)的烷基；或(C6-C10)的芳基；或R3和R4结合起来成为-(CH2)2W(CH2)2-，其中W选自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或选自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物；以及药学上可接受的有机或无机盐，以及金属配合物。
2.如权利要求1的化合物，其特征在于，其中：R＝NR1R2，并且当R1＝氢时，R2＝乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；而当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝乙基时，R2＝乙基，正-丙基，正-丁基，或2-甲基丙基；而当R1正-丙基时，R2＝正-丙基，正-丁基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丁基时，R2＝正-丁基或2-甲基丙基；R3选自直链或支链的(C1-C3)烷基基团；(C6-C10)的芳基基团；(C7-C9)的芳烷基基团；一个杂环基团，选自2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3-或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或(CH2)nCOOR5当n＝1-4时R5选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团；或(C6-C10)的芳基基团；R4选自直链或支链的(C1-C3)烷基基团；(C6-C10)芳基基团；(C7-C9)芳烷基基团；一个杂环基团，选自2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6当n＝1-4时R6选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基；或(C6-C10)芳基；或R3和R4合在一起成为-(CH2)2W(CH2)2-，其中W选自(CH2)n并且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或选自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物；以及药学上可接受的有机和无机盐，以及金属配合物。
3.如权利要求1的化合物，其特征在于，其中：R＝NR1R2，并且当R1＝氢时，R2＝乙基，正-丙基或1-甲基乙基；而当R1＝甲基时，R2＝甲基，乙基或正-丙基；而当R1＝乙基时，R2＝乙基；R3选自直链或支链(C1-C3)烷基基团；(C6-C10)芳基基团，(C7-C9)芳烷基基团；或-(CH2)nCOOR5当n＝1-4时R5选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基基团；或(C6-C10)芳基基团；R4选自直链或支链(C1-C3)烷基基团；(C6-C10)芳基基团；(C7-C9)芳烷基基团；或-(CH2)nCOOR6当n＝1-4时R6选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基；或(C6-C10)芳基；或R3和R4合起来成为-(CH2)2W(CH2)2-，其中W选自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或选自(L或D)脯氨酸或(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物；以及药学上可接受的有机和无机盐，以及金属配合物。
4.一种下式化合物
Figure C9211145600051
其特征在于，其中：R＝NR1R2，并且当R1＝氢时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；而当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丙基，R2＝正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝1-甲基乙基时，R2＝正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丁基时，R2＝正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝1-甲基丙基时，R2＝2-甲基丙基；R3选自氢，直链或支链的(C1-C3)烷基基团；(C6-C10)芳基基团；(C7-C9)芳烷基基；一个杂环基团，选自2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5当n＝1-4时R5选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团；或(C6-C10)芳基基团；R4选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团；(C6-C10)芳基基团；(C7-C9)芳烷基基团；一个杂环基团，选自2或3-呋喃基2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6当n＝1-4时R6选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基；或(C6-C10)芳基；或R3与R4合起合成为-(CH2)2W(CH2)2-，其中W选自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或选自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物；以及药学上可接受的有机和无机盐，以及金属配合物。
5.如权利要求4的化合物，其特征在于，其中：R＝NR1R2，并且当R1＝氢时，R2＝乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；而当R1＝甲基时，R2＝甲基，乙基，正-丙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而当R1＝乙基时，R2＝乙基，正-丙基，正-丁基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丙基时，R2＝正-丙基，1正-丁基或2-甲基丙基；而当R1＝正-丁基时，R2＝正-丁基或2-甲基丙基；R3选自直链或支链的(C1-C3)烷基基团；(C6-C10)芳基基团；(C7-C9)芳烷基基团；一个杂环基团，选自2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3-或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代的吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5当n＝1-4时R5选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团；或(C6-C10)芳基基团；R4选自直链或支链的(C1-C3)烷基基团；(C6-C10)芳基基团；(C7-C9)芳烷基基团；一个杂环基团，选自2或3-呋喃基，2或3噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或(CH2)nCOOR6当n＝1-4时R6选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基；或(C6-C10)芳基；或R3与R4合起来成为-(CH2)2W(CH2)2-，其中W选自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或选自(L或D)脯氨酸或(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物；以及药学上可受的有机和无机盐，以及金配合物。
6.如权利要求4的化合物，其特征在于，其中：R＝NR1R2，并且当R1＝氢时，R2＝乙基，正-丙基或1-甲基乙基；而当R1＝甲基时，R2＝甲基，乙基或正-丙基；而当R1＝乙基时，R2＝乙基；R3选自直链或支链的(C1-C3)烷基基团；(C6-C10)芳基基团；(C7-C9)芳烷基基团；或-(CH2)nCOOR5当n＝1-4时R5选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基基团；或(C6-C10)芳基基团；R4选自直链或支链的(C1-C3)烷基基团；(C6-C10)芳基基团；(C7-C9)芳烷基基团；或-(CH2)nCOOR6当n＝1-4时R6选自氢；直链或支链的(C1-C3)烷基；或(C6-C10)芳基；或R3与R4合起来成为-(CH2)2W(CH2)2-，其中W选自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或选自(L或D)脯氨酸或(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物；以及药学上可接受的有机和无机盐，以及金属配合物。
7.如权利要求1的化合物，其特征在于，它是〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)；〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)；〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺对苯磺酸盐(1∶1)；〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-7-(二乙氨基)-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶2)；〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(乙基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)；〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)；〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(乙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)；〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-7-(二乙氨基)-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(乙基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(乙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。
8.如权利要求4的化合物，其特征在于，它是〔4S-(4α，12aα)〕-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)；〔4S-(4α，12aα)〕-7-(二乙氨基)-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶2)；〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)；〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)；〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐(1∶1)；〔4S-(4α，12aα)〕-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；〔4S-(4α，12aα)〕-7-(二乙氨基)-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰氨；〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。
9.一种制备根据权利要求4的式：
Figure C9211145600101
的化合物的方法，它包括式：
Figure C9211145600102
的7-(取代氨基)-6-脱甲-6-脱氧四环素与金属硝酸盐或硝酸在强酸中在-5到+5℃反应。
10.如权利要求9的方法，其特征在于，其中，所述强酸选自硫酸，三氟乙酸，甲磺酸或高氯酸。
11.一种制备根据权利要求1的式：
Figure C9211145600103
的化合物的方法，它包括根据权利要求4的式：
Figure C9211145600111
的化合物与还原剂反应。
12.如权利要求11的方法，其特征在于，其中所述还原剂包括在适当的催化剂存在下的在酸性2-甲氧基乙醇溶剂中的氢；氯化亚锡；在醇溶剂中的可溶金属硫化物；在无机酸中的活性金属；活性金属对；负载的催化剂和转移氢化试剂；在甲醛存在下的伯胺或仲胺。
13.一种预防，治疗或控制温血动物细菌感染的方法，它包括向所述动物施用药学有效量的如权利要求1的化合物。
14.一种药物组合物，它包括如权利要求1的化合物与药物上可接受的载体的结合。
15.一种兽药组合物，它包括药学上有效量的如权利要求1的化合物与药物上可接受的载体。
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