CN102260311A - 制备一种a2a型腺苷受体激动剂及其多晶形物的方法 - Google Patents

制备一种a2a型腺苷受体激动剂及其多晶形物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明披露了一种适合于大规模制备A2A-腺苷受体激动剂的方法，并且还涉及该化合物的多晶形物的制备方法，以及涉及分离一种特定的多晶形物的方法。

Description

制备一种A<sub>2A</sub>型腺苷受体激动剂及其多晶形物的方法
本申请是申请号为200780004423.9，申请日为2007年2月2日的发明名称为“制备一种A2A型腺苷受体激动剂及其多晶形物的方法”的专利申请的分案申请。本申请要求2006年5月18日提交的序号60/801,857和2006年2月3日提交的序号60/765,114的美国临时专利申请的优先权，其全部的披露内容结合于此供参考。
技术领域
本发明涉及一种大规模制备A2A型腺苷受体激动剂的方法，同时也涉及该化合物的多晶形物，以及分离一具体多晶形物的方法。
背景技术
腺苷是一种天然存在的核苷。核苷是通过与称为A1、A2A、A2B和A3的一族腺苷受体相互作用发挥其生物效应，所有这些受体调节着重要生理过程。腺苷的生物效应之一是扩张冠状血管作用，而这种结果是通过与A2A型腺苷受体的相互作用产生的。已经发现腺苷的这种作用可以用来作为心脏成像的辅助，其中，在给予显像剂(例如铊201)之前，冠状动脉被扩张，并因此通过观察由此产生的图像，可以确定是否存在冠状动脉疾病。这种技术的优点在于它避免使用了通过在踏车上运动来促使心脏血管舒张的更传统的方法，这种传统方法显然对于患有心脏疾病的患者是不希望的。
然而，腺苷的给药有许多缺点：人类的腺苷的半衰期非常短(＜10s)，并且，其具有所有与A1、A2A、A2B、和A3受体激动有关的影响。因而，使用选择性的腺苷A2A受体激动剂可提供能引起心脏血管舒张的一个更好的方法，尤其是具有更长的半衰期并且几乎没有副作用。
美国专利第6,403,567号披露了一类具有这些所希望的性能的化合物，且其全部内容结合于此供参考。特别是在该专利中披露的一种化合物(1-{9[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺，已经显示出是一种具有高度选择性的腺苷A2A受体激动剂，并且作为用于心脏影像的心脏血管舒张剂目前正在经历临床实验。
有了对这个化合物以及类似化合物的高度关注，人们很希望找到新的合成方法，来提供一种用于高产量和高纯度地制备大量该物质的便利方法。披露该受关注化合物的专利(美国专利第6,403,567号)提出了用于制备该化合物的几种方法。然而，虽然这些方法仅适合于小规模的合成，但是该专利中披露的所有合成方法都采用保护基，而这对于大规模合成是不希望的。
另外发现所希望的产品(即1-{9[4S，2R，3R，5R]-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基}-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺)能够至少以三种不同的晶体形式存在，其中最稳定的是一水合物。这种一水合物在相对湿度应力状态下是稳定的，直至达到其熔点。因此，希望在新的合成中制备的最终产品为稳定的一水合物。
发明内容
因此，本发明的目标之一是提供简便的合成，用于大规模制备(1-{9-[4S，2R，3R，5R]-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺及其多晶形物，优选其一水合物。因此，在第一方面，本发明涉及化学式I的化合物的制备：
Figure BDA0000061512130000031
式I
包括：
使式(3)的化合物
Figure BDA0000061512130000032
与甲胺作用。
在一种实施方式中，该反应是在甲胺水溶液中进行，反应起始温度约0-5℃，然后加热升温到约50-70℃。可替代地，该反应按上述但在密闭的压力反应器中进行。
在第二种实施方式中，将该产物溶解在例如二甲基亚砜的溶剂中、添加纯水、过滤由此形成的浆体、用水洗涤过滤器中的内含物、再用乙醇洗涤，在温度不超过40℃下，在真空中干燥该残余的固体，使产物作为纯一水合物被分离出。
在第二方面，本发明涉及式(3)的化合物的制备，
Figure BDA0000061512130000041
包括：
使式(2)的化合物
Figure BDA0000061512130000042
与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯作用。
在一种实施方式中，该反应是在乙醇中与约1.1mol当量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯进行，反应温度约80℃。
在第三方面，本发明涉及式(2)的化合物的制备，
包括：
使式(1)的化合物
Figure BDA0000061512130000052
与肼作用。
上面所述的合成适用于所希望的产物的大规模合成，虽然最终产物中可见少许杂质，但其得到了良好的产率。已经显示该杂质为式(2)的未发生变化的中间产物，也就是具备下式的化合物
Figure BDA0000061512130000061
虽然该杂质可以通过结晶从最终产物中除去，但还是决定寻找一种可替代的合成，其具备上述合成的所有优点，并且没有产生作为最终产物中的杂质的式(2)的化合物。
因此，在第四个方面，本发明涉及一种通过使式(4)的化合物
与甲胺相互作用合成(1-{9[4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的方法。
在一种实施方式中，该反应是在甲胺水溶液中进行，起始温度约0-5℃，然后加热到约50-70℃。该反应优选在一个密闭的压力反应器中进行。
在第二种实施方式中，通过将该产物溶解在例如二甲基亚砜的溶剂中、添加纯水，过滤所形成的浆体、用水洗涤过滤器中的内含物、再用乙醇洗涤，在温度不超过40℃下，在真空中干燥残留的固体，使之作为纯的一水合物被分离出。
在第五个方面，本发明涉及式(4)的化合物
Figure BDA0000061512130000071
的一种合成方法，包括使式(2)的化合物
Figure BDA0000061512130000081
与过量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯作用，优选过量约2-10倍，更优选过量约5-10倍。
在一种实施方式中，该反应是在乙醇中进行，温度大约80℃。2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯以5-10倍的过量存在。
附图说明
图1是(1-{9[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的一水合物的1HNMR图(形态A)。
图2示出了(1-{9[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的一水合物的热分析。
图3是示出了(1-{9[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺一水化物的X射线衍射图。
图4是示出了(1-{9[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的形态B的X射线衍射图
图5是示出了(1-{9[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的形态A与形态C相比的X射线衍射图。
具体实施方式
如本发明书中所使用的，下面的单词和短语一般指下文所阐明的意思，除非使用这些单词或短语的上下文另有所指。
“可选的”或“可选地”意指继后所描述的事件或情况可发生或可以不发生，该描述包括其中所述事件或情况发生的情况和未发生的情况。
术语“治疗上有效用量”是指在对需要治疗的哺乳动物给药时，式I的化合物的量足以实现如下文所限定的治疗。治疗上有效用量将依据治疗的对象和疾病状况、治治对象的体重和年龄、疾病状况的严重性和给药方式等等而不同，而这些都很容易地由本领域的技术人员决定。
术语“治疗”表示对哺乳动物疾病的所有治疗，包括：
(i)预防疾病，也就是使该疾病的临床症状不会产生；
(ii)抑制疾病，也就是阻止临床症状的发展；和/或
(iii)减轻疾病，也就是促使临床症状减退。
如同本文所使用的，“制药上可接受的载体”包括任意的并且全部的溶剂、分散介质、涂料、抗菌剂和抗真菌药剂、等渗的和吸收延迟剂(isotonic and absorption delaying agent)等等。对于，这些用于药学活性物质的介质和药剂的使用在本领域是已知的。除了那些与活性成分不相容的现有介质或试剂之外，其在治疗性组合物中的应用也被考虑在内。也可以向该组合物中加入辅助性活性成分。
术语“多晶形物”意在包括(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的非晶态(amorphous)和溶剂化物。
已发现该化合物至少能够以三种不同的晶体形态存在，本发明提到了形态A、形态B、形态C和无定形的产物。
形态A：这种多晶形物可以通过将1-{9[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺从例如乙醇或乙醇/水混合物的质子溶剂中、或例如二甲基亚砜/水的极性溶剂中结晶而得到的。已经示出了形态A为一水合物，并且它是在环境温度下各种不同晶体中最稳定的。在相对湿度应力状态(relative humidity stress)下，该化合物是稳定的，直至其熔点。
形态B：该多晶形物是通过在环境温度和真空条件下，对三氟乙醇中的1-{9[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺进行蒸发而得到的。该晶体的X射线分析明显地不同于任何其它多晶形物(参见图4)，但是难以确定它的组成，因为X射线分析给出杂乱的宽峰，且该多晶形物含有不同量的水，发现难以可靠地重现该多晶形物制备。
形态C：该多晶形物是通过在60℃下，在乙腈中浆化1-{9[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基)吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺一段时间而得。该晶体的X射线分析明显地不同于任何其它的多晶形物(参见图5)。已经显示，多晶形物C是一种易变的水合物，其在升高的温度下去溶剂化而成为一种不稳定形态。
非晶态物质：该多晶形物是在达到200℃的温度下，通过对形态A多晶形物进行加热而制得的。在大气湿度存在下该晶体是不稳定的，生成可变的水合物。
用于形态A、B、C和非晶态物质的分析的方法
X-射线粉末衍射
X-射线粉末衍射(XRPD)分析是在Shimadzu XRD-6000X射线粉末衍射仪上，用Cu Kα辐射进行的。该仪器装配有细焦点(finefocus)的X射线管，该管电压和电流强度分别设定为40kV和40mA。发散和散射狭缝设定在1”并且接收狭缝设定在0.15mm。衍射的辐射通过NaI闪烁检测器检测。使用了θ-2θ(theta-two theta)从2.5-40°2θ的连续扫描，以3°/min(0.4sec/0.02°步(step))。使用硅标品对仪器进行校正，用XRD-6000v.4.1软件进行数据采集和分析。
X-射线粉末衍射(XRPD)分析也是使用装有CPS(曲线形位置敏感)检测器的Inel XRG-3000型衍射仪进行分析，该检测器具有120°的28范围。该仪器校正是用硅作参考标准而进行的。管电压和电流分别设定在40kV和30mA。单色仪狭缝设定为5mm x80μm。将试样放在带有硅插入物(silicon insert)的铝样品容器中或放于玻璃XRPD质毛细管(glass XRPD-quality capillaries)中，每个毛细管都固定在测角计顶端，其被机动化以允许数据采集过程中毛细管的旋转。使用Cu-Kα辐射进行实时数据采集，分辨率0.03°2θ。通常是每隔300秒采集一次数据。只有在2.5-40°2θ范围内的数据点显示在所绘制的XRPD图上。
热分析
热重(TG)分析在TA仪器2050或2950型热解重量分析仪上进行。用镍和AlumelTM做校正标准。将试样放在铝制试样盘中，然后将其插入TG炉中、并准确称重。在氮气中，以10℃/min的速率将样品加热至300或350℃。除非另有说明，在分析前，在25℃下，使TGA炉中使试样重量保持平衡。
差示扫描量热仪(DSC)分析是在TA仪器差示扫描量热仪2920上进行的。准确称量的试样放于卷盘(crimped pans)中或者在带有小孔以利于压力释放的绝热密封盘中。各个试样都在氮气中以10℃/min的速率加热到300或350℃。用金属铟作校正标准。在转变量最大时记录温度。
红外光谱
从装有Ever-Glo中/远IP源、宽频谱溴化钾分光器和氘化三甘氨硫检测器(DTGS)的Magna 
Figure BDA0000061512130000121
傅立叶变换红外(FT-IR)分光光度计(Nicolet Instrument Corp.)上获得红外光谱。除非另有说明，使用Spectra-Tech Inc的漫反射率附件(the CollectorTM)取样。每个谱图提供256累积(co-added)扫描，光谱分辨率为4cm-1。本化合物样品的制备包括将样品放于微杯(microcup)中，用毛玻璃载玻片压平该物质。用处于适当位置的校准镜获得背景数据集，该光谱提供样品单束光数据集对背景单束光数据集的比率。用聚苯乙烯对仪器波长进行校正。
核磁共振光谱
在环境温度下，在Bruker AM-250型分光计上得到液相的1HNMR谱，操作条件为5.87T(拉莫尔频率，1H＝250MHz)。使用7.5ps脉宽和在5000Hz谱窗范围1.6834s的取数时间得到时域数据。共采集到16,384个数据点。在瞬态之间采用5秒的弛豫延迟时间(relaxation delay time)。每个数据集一般由128个覆盖瞬态(coaveraged transients)构成，运用GRAMS 132A1软件(6.00版)处理谱图。将自由感应衰减(FID)零充填到数据点数目的四倍，而且在傅立叶变换前以指数方式乘以0.61Hz的谱线增宽系数。该1H谱以作为内标加入的四甲基硅烷(0ppm)来内部参比。
可替代地，NMR分析可以如例4中所描述的进行。
水分吸收/解吸分析
在一个VTI SGA-100型的水汽吸收分析仪上采集吸收/解吸数据。在氮气吹扫下，在相对湿度范围为5％-95％和相对湿度间隔为10％时，采集吸附和解吸数据。使用氯化钠(NaCl)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为校正标准。用于分析的平衡标准是在5分钟重量变化小于0.0100％。如果未满足重量标准，则使用180分钟的最大平衡时间。对于初始水分含量，没有对绘制的数据进行校正。
命名
化合物(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的结构如下：
Figure BDA0000061512130000141
(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基 嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的合成
一种用于大规模合成(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)]-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的方法如反应方案I所示。
反应方案I
Figure BDA0000061512130000142
步骤1-式(2)化合物的制备
式(2)的化合物是由式(1)的化合物在无溶剂的情况下与水合肼反应制得的。该反应在大约40℃+/-5℃的温度下进行。当反应完成时，式(2)的产物通过与一种式(2)化合物在里面具有有限溶解性的质子溶剂(例如乙醇或异丙醇)在一起搅拌而分离出。
对该混合物进行搅拌约1-5小时，然后过滤，所得固体通过与水搅拌、过滤、再先后用水和异丙醇冲洗，并且在真空下干燥后而被纯化，其无需纯化而用于下一步。
步骤2-式(3)的制备
通过与约1-1.2mol当量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯进行反应，式(2)的化合物随后被转化为式(3)的化合物。在大约回流温度下，该反应在质子溶剂(优选乙醇)中进行约2-4小时。冷却到大约0℃后，过滤掉固体，然后用冷乙醇清洗，并且在减压下干燥。无需纯化将式(3)产物带入下一步。
步骤3-终产物制备
该终产物是通过式(3)的化合物与甲胺，(优选含水甲胺)反应制得的。该反应约在室温下进行大约4小时。式I的产物通过传统的方法分离，例如通过过滤、用冷乙醇清洗该固体，然后在减压下干燥。
起始原料的制备
在步骤1中，使用(4S，2R，3R，5R)-2-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)氧杂环戊-3，4-二醇作为起始原料。该化合物可商购。
在步骤2中，使用2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯作为反应起始原料，它是可商购的，或者如反应方案II所示制备。
反应方案II
Figure BDA0000061512130000161
3，3-二乙氧基丙酸乙酯在一种强碱存在下(优选NaOH)与甲酸乙酯进行反应。该反应是在约0-5℃下约24小时。该产物通过传统方法分离，例如通过加入水，用传统溶剂如叔丁基甲基醚萃取杂质、用例如盐酸酸化水相、然后再用如二氯甲烷的溶剂进行萃取，最后在减压下将溶剂从干燥的萃取物中除去。
一种用于大规模合成(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的优选的方法如反应方案III所示。
反应方案III
步骤1-式(2)的制备
式(2)的化合物是在没有溶剂的情况下用式(1)的化合物与水合肼反应制得。该反应在大约45-55℃+/-5℃的温度下进行。当反应完成时，式(2)产物通过与一种式(2)化合物在里面具有有限溶解性的质子溶剂(例如乙醇或异丙醇)在一起搅拌而分离出。该混合物被搅拌约1-5小时，然后过滤。固体通过用水搅拌、过滤、再先后用水和乙醇或异丙醇洗涤，在真空下进行干燥后而纯化，其无需纯化而被带进下一步。
步骤2-式(4)的制备
然后，通过与过量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯反应，如过量2-10倍，优选过量5-10倍，使式(2)化合物转变成式(4)的化合物。在大约回流温度下，该反应在如乙醇的质子溶剂中进行大约2-4小时。冷却到大约0℃后，过滤出固体，用冷乙醇洗涤，在减压下干燥，无需纯化将式(4)产物带进下一步。
式(4)化合物被画成(2E)烯衍生物，它是在该反应中所形成的主要异构体。然而，应该注意到显著量的(2Z)烯衍生物也可以在该反应中形成；即：
Figure BDA0000061512130000181
命名为(2Z)-3-({9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)-氧杂环戊-2-基]-2-[4-(乙氧羰基)吡唑]嘌呤-6-基}氨基)-2-甲酰丙-2-烯酸乙酯。
因此，尽管式(4)化合物仅作为(2E)烯衍生物被表示，术语“式(4)化合物”意在包括其中只是(2E)的异构体的情况以及其中产物的主要部分是(2E)异构体并且还存在小部分(2Z)异构体的情况。，式(4)化合物通过与甲胺反应(如在步骤3中所述)向最终产物的转化以相同的方式进行，无论式(4)化合物是作为(2E)异构体形式存在，还是作为(2E)异构体和(2Z)异构体的混合物形式存在。
步骤3-最终产物的制备
最终产物是通过式(4)化合物与甲胺(优选含水甲胺)反应制得。该反应起初在大约0-5℃反应8小时，优选在压力反应中；然后在约1小时内将温度提高到50-60℃，保温15-30分钟。该产物通过传统方法分离，例如通过冷却到0-5℃后，在真空中保持约1小时，从而除去甲胺。撤去真空，将剩余物保持在0-5℃至少30分钟后过滤。这样得到的固体先后用水和乙醇清洗，在减压下进行干燥。
该方法提供了(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺作为它的一水合物。该多晶形物可以这样进一步纯化，将该多晶形物溶解在二甲基亚砜中，从溶液中过滤任何固体杂质，再通过加入水而从溶液中沉淀该一水合物。
实施例1
2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制备
Figure BDA0000061512130000191
向配有磁力搅拌棒、热电偶、数据式温度计、气体进口、气体出口和加料漏斗的三口或四口圆底烧瓶中通氩气。将四氢呋喃中的3，3-二乙氧基丙酸乙酯(64.5g)装到加料漏斗中。将氢化钠(21.2g，60％的分散液)加到反应烧瓶中，再加入四氢呋喃，将烧瓶中的成分在冰浴中冷却到0-5℃，加入甲酸乙酯(257g)。将此混合物冷却到0-5℃，然后将加料漏斗中的成分逐滴加入，同时保持小于5℃的内部温度。移走冰浴，使内容物升温到环境温度。通过TLC分析监控3，3-二乙氧基丙酸乙酯的消耗。通过加入冰水(10.6vol)使该反应停止，用甲基叔丁基醚萃取三次(每次5.4vol)，弃掉有机层。将液相用浓缩盐酸酸化到PH值为1-1.5。酸化过的水层用二氯甲烷萃取三次，用硫酸钠干燥合并的有机层。在减压下除去溶剂，在真空下蒸馏残余物，得到2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯27.92g，产率70％。
实施例2
A.2-肼基腺苷(2)的制备
Figure BDA0000061512130000201
将装有机械搅拌器、气体进口、气体出口和热电偶的烧瓶用氩气冲洗。向其中加入2-氯腺苷半水合物(53.1g)，再加入水合肼(134g)。搅拌该混合物同时加热到40-45℃两小时。该反应进程通过TLC分析来跟踪。当反应完成时，移走热源并加入乙醇(800ml)。该混合物在环境温度下搅拌2h，然后通过过滤收集沉淀物。滤饼用乙醇洗涤，然后在减压下干燥30分钟。将此固体物质转移到装有机械搅拌器的洁净的烧瓶中，加入水(300ml)。悬浮液在室温下搅拌18小时，通过过滤分离出该固体。滤饼先后用冰冷的水(300ml)和冰冷的乙醇(300ml)洗涤。将该固体物质在减压下干燥以得到2-肼基腺苷(41.38g，产率81.4％，纯度99.3％)。
B.2-肼基腺苷(2)的替代的制备
将一个装有水合肼(258g，250ml)的反应器加热到40-50℃。向该温热的混合物中分批加入2-氯腺苷半水合物(100g)，温度保持在45-55℃之间。将温度保持在这个温度下2小时，然后在30分钟内加入去离子水(500ml)，温度保持在45-55℃。再将混合物在3小时内逐渐冷却到0-5℃，然而在此温度下再搅拌30分钟。然后过滤出该固体物质，用冷的(2-5℃)去离子水(200ml)洗涤，再用乙醇(400ml)洗涤。固体在真空下干燥12小时，得到2-肼基腺苷。
实旋例3
(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6- 氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯(3)的制备
Figure BDA0000061512130000211
将2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(23.93g，0.17mol)置于装有机械搅拌器、气体进口、气体出口和回流冷凝器的烧瓶中。向烧瓶中先后加入2-丙醇和2-肼基腺苷(44.45g，0.15mol)。将该混合物在搅拌下加热回流2-4小时，用TLC分析跟踪该反应的进程。当判断反应完成时，移走热源，将混合物冷却到室温。在搅拌下用冰浴冷却该悬乳液1.5-2小时。通过真空过滤将固体分离出，并用冰冷的2-丙醇洗涤。将产物1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯在减压下干燥到恒重。产量54.29g，纯度96.6％(由高效液相色谱测得)。
实施例4
(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6- 氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的制备
Figure BDA0000061512130000221
在环境温度下将1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-甲酸乙酯(46.4g)和甲胺(40％水溶液，600ml)组成的混合物搅拌4小时，用高效液相色谱(HPLC)分析监测反应过程，在减压下除去大部分的过量甲胺，将剩余的混合物在0℃冷却2小时。滤出固体物质，用冰冷的100％含量乙醇冲洗，然后在减压下进行干燥，以得到(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的一水化物，36.6g，纯度99.6％。
通过1H NMR确定该物质结构(参见图1和以下)。热分析(参见图2)给出了与存在一个水分子相一致的结果。得到X射线粉末衍射(参见图3)。
以下面的方式得到1H和13C NMR谱。称量以上所得物质的两份样品，并溶解在d6-DMSO中，对于1H谱使用5.3mg，对于13C谱使用20.8mg。在环境温度下，在JEOL Eclipse+400光谱仪上得到所有的光谱，其中该光谱仪对于1H以400MHz，对于13C以100MHz运行。
  标记 13C位移(ppm)   1H位移(ppm)   多重性，裂分(Hz)
  2   150.5 or 150.3   -
  4   156.4   -
  4a   117.9   -
  6   140.0   8.41   s
  7a   150.5 or 150.3   -
  1’   86.9   5.94   D，6.2
  2’   73.7   4.62   m
  2’-OH   -   5.50   D，6.2
  3’   70.5   4.17   m
  3’-OH   -   5.23   D，4.7
  4’   85.7   3.96   m
  5’   61.5   3.67，3.57   m
  5’-OH   -   5.02   D，5.7
  A   140.9   8.07   D，0.8
  B   120.2   -
  C   129.6   8.95   D，0.8
  D   161.7   -
  E   25.6   2.76   D，4.6
  NH2    -   7.77   brs
  NH    -   8.35   Q，4.6
(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6- 氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺一水合物的纯化
使(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺一水合物(300ml)在二甲基亚砜(300ml)中的溶液滤过0.6到0.8微米的预滤器和0.2微米的过滤器，以除去任何固体杂质。在1小时内，将滤液缓慢地加入去离子水(1升)中，同时搅拌，将由此产生的浆体搅拌不少于1小时。过滤出该固体，再用去离子水洗涤(1x2升)，在真空下干燥不少于1小时。然后用去离子水(1.5升)将干燥的产物再次制浆，至少2小时后过滤，再用去离子水(1升)进行冲洗，接着用无水乙醇(750ml)洗涤。在温度不超过40℃下，将经纯化的产物在真空下干燥至少12小时，以得到不含任何2-肼基腺苷杂质的(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺一水合物。
实旋例5
(2E)-3(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2- 基]-2-[4-(乙氧羰基}吡唑基]嘌呤-6-基}氨基)-2-甲酰基丙-2-烯酸乙 酯的制备
Figure BDA0000061512130000241
将2-肼基腺苷(100g，0.34mol)、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(242g，1.7mol)和无水乙醇的混合物加入到一个反应器中，并将混合物加热回流2小时，当确定反应完成时，移走热源，混合物在3小时内逐渐冷却到5-10℃。将浆体在此温度下搅拌30分钟，过滤混合物。将固体物质用冷的(5-10℃)无水乙醇冲洗，然后在不超过40℃的温度下真空干燥，以得到(2E)-3({9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-2-[4-(乙氧羰基)-吡唑基]嘌呤-6-基}氨基)-2-甲酰基丙-2-烯酸乙酯。
元素分析给出下列结果：C，48.75％；H，4.86％；N，18.05％；O，27.57％。理论值：C，49.72％；H，4.74％；N，18.45％；O，27.09％。在实验误差限度内，该分析与所希望的产品的半水合物相一致。(C，48.89％；H，4.81％；N，18.1％；O，28.12％)
1H和13C NMR谱以下列方式得到。将20.2mg的式(4)化合物溶解在约0.75ml的DMSO-d6中，在环境温度下，在JEOL ECX-400NMR光谱仪上得到该光谱，工作条件：对于1H为400MHz，对于13C为100MHz。化学位移参比DMSO溶剂，对于1H为2.50ppm，对于13C为39.5ppm。
结果
将1H和13C的化学位移值列于表1中。在1H和13C谱中皆观察到比例为约60/30的两种异构体，在该表中标为主产物(major)和副产物(minor)。
表1
Figure BDA0000061512130000261
式(4)的化合物经确认为以下两种异构体的混合物：
Figure BDA0000061512130000271
实施例6
由化合物(4)制备(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基) 氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺
Figure BDA0000061512130000272
将40％的甲胺水溶液(1300ml)置于压力反应器中，冷却到0-5℃，并加入实施例5中的产物((2E)-3({9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-2-[4-(乙氧羰基)吡唑基]嘌呤-6-基}氨基)-2-甲酰基丙-2-烯酸乙酯(100g)。在0-5℃下搅拌该混合物至少8小时，监控反应结束。当反应完成时，加热混合物，温度保持在50-60℃至少1小时，然后在1小时内将温度冷却至30℃以下。当温度低于30℃时，使用100-150mm Hg的压力除去混合物中气体，使温度降到0-5℃。在0-5℃搅拌该混合物至少1小时，将压力保持在100-150mm Hg。然后去掉真空，以氮气取代，将温度保持在0-5℃至少30分钟。然后滤出固体产物，用水洗涤(3×500ml)，再用无水乙醇(625ml)洗涤。真空干燥该产物，并使温度不超过40℃，以得到(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的一水合物。
1H和13C NMR谱以下列方式得到。称量以上所得物质的两份样品，并溶解在d6-DMSO中，5.3mg用于1H谱，20.8mg用于13C谱。在环境温度下，在JEOL Eclipse+400光谱仪上得到所有的光谱，工作条件：对于1H为400MHz，对于13C为100MHz。
  标记   13C位移(ppm) 1H位移(ppm) 多重性，裂分(Hz)
  2   150.5 or 150.3   -
  4   156.4   -
  4a   117.9   -
  6   140.0   8.41   s
  7a   150.5or 150.3   -
  1’   86.9   5.94   D，6.2
  2’   73.7   4.62   m
  2’-OH   -   5.50   D，6.2
  3’   70.5   4.17   m
  3’-OH   -   5.23   D，4.7
  4’   85.7   3.96   m
  5’   61.5   3.67，3.57   m
  5’-OH   -   5.02   D，5.7
  A   140.9   8.07   D，0.8
  B   120.2   -
  C   129.6   8.95   D，0.8
  D   161.7   -
  E   25.6   2.76   D，4.6
  NH2   -   7.77   brs
  NH   -   8.35   Q，4.6
元素分析给出下列结果：C，43.96％；H，4.94％；N，27.94％。理论值：C，44.12％；H，4.94％；N，27.44％；O，27.09％。在实验误差限度内，该分析与一水合物相一致。

Claims (7)

1.一种合成(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺
Figure FDA0000061512120000011
的方法，通过使式(4)的化合物在密闭的压力反应器中
在0-5℃的初始温度下与甲胺的水溶液接触反应，接着升温到50-70℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的终产物作为纯的一水合物通过以下步骤被分离：
(a)将权利要求1所述的产物溶于一种溶剂中，
(b)加入纯水，
(c)过滤由此形成的浆体，
(d)用水洗涤过滤器中的内容物，接着用乙醇洗涤，以及
(e)在不超过40℃的温度下，干燥保持在真空下的所述固体。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤(a)中使用的所述溶剂为二甲基亚砜。
4.一种合成式(4)的化合物
Figure FDA0000061512120000021
的方法，包括：
使式(2)的化合物
与过量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯接触；其中使用2-10倍摩尔过量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯与式(2)化合物在溶剂中反应。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述溶剂是乙醇。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述反应在80℃的温度下发生。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，使用5-10倍摩尔过量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯与式(2)化合物反应。
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