CN101522095A - 瞬时衰变电流分析法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种使用无Cottrell衰变的电化学方法来测定生物样品的分析物浓度的生物传感器系统。该生物传感器系统产生具有瞬时衰变的输出信号，其中该输出信号不与时间的平方根成反比。该瞬时衰变大于或小于Cottrell衰变的衰变常数－0.5。可由于相对较短的培育期、相对较小的样品储集器容积、电极表面与传感带的盖之间的相对较小的距离和/或与试剂层的平均初始厚度有关的相对较短的激励而导致瞬时衰变。该生物传感器系统根据该具有瞬时衰变的输出信号来测定分析物浓度。

Description

瞬时衰变电流分析法
相关申请的参考
本申请要求2006年10月24日提交的题目为“Transient DecayAmperometry(瞬时衰变电流分析法)”的美国临时申请No.60/854,060的优先权，在此引入它的全部内容作为参考，要求2006年12月11日提交的题目为“Transient Decay Amperometry(瞬时衰变电流分析法)”的美国临时申请No.60/869,557的优先权，在此引入它的全部内容作为参考，以及要求2006年12月12日提交的题目为“Transient Decay Amperometry(瞬时衰变电流分析法)”的美国临时申请No.60/869,625的优先权，在此引入它的全部内容作为参考。
背景技术
生物传感器提供对诸如全血、尿液或唾液等生物流体的分析。一般而言，生物传感器分析生物流体的样品，以测定生物流体中诸如醇、葡萄糖、尿酸、乳酸盐、胆固醇或胆红素等一种或多种分析物的浓度。这种分析可用来诊断及治疗生理异常。例如，糖尿病患者可使用生物传感器来测定全血中葡萄糖水平以调整饮食和/或用药。
生物传感器可利用台式装置、便携式装置及类似测量装置来实施。便携式测量装置可以是手持式的。生物传感器可以被设计成分析一种或多种分析物，并且可以使用不同量的生物流体。一些生物传感器可以分析一滴全血，例如体积为0.25-15微升(μL)的全血。便携式测量装置的例子包括：可得自Bayer Corporation的Ascensia 和
Figure A200780038120D00052
测量仪；可得自Illinois州Abbott Park市的Abbott的生物传感器；可得自Indiana州Indianapolis市的Roche的
Figure A200780038120D00054
生物传感器；以及可得自California州Milpitas市的Lifescan的OneTouch 
Figure A200780038120D00055
生物传感器。台式测量装置的例子包括：可得自Indiana州West Lafayette市的BAS Instruments的BAS 100B分析仪；可得自Texas州Austin市的CH Instruments的电化学工作台；可得自Kansas州Lawrence市的Cypress Systems的另一种电化学工作台；以及可得自New Jersey州Princeton市的Princeton Research Instruments的EG&G电化学仪器。
生物传感器通常测量电信号以测定生物流体的样品中的分析物浓度。当输入信号施加至样品时，分析物通常经历氧化/还原反应或氧化还原反应。可以将酶或类似物种添加至样品来增强氧化还原反应。输入信号通常为电信号，诸如电流或电位。氧化还原反应响应于输入信号产生输出信号。输出信号通常为电信号，诸如电流或电位，其可被测量并与生物流体中的分析物浓度相关。
许多生物传感器包括测量装置和传感带。传感带可以在活有机体的体外、体内或部分体内使用。当在活有机体的体外使用时，将生物流体的样品引入传感带中的样品储集器内。可在引入样品之前、之后或期间将传感带置放在测量装置中以进行分析。当在活有机体体内或部分体内时，可连续地将传感带浸入样品中，或可间歇地将样品引入传感带中。传感带可以包括部分地隔离一定体积的样品或向样品开放的储集器。类似地，样品可连续地流经传感带或被中断以进行分析。
测量装置通常具有与传感带中的电导体连接的电触点。电导体通常连接至工作、对、和/或其他电极，其中工作、对、和/或其他电极延伸至样品储集器中。测量装置将输入信号经由电触点施加至传感带中的电导体。电导体将输入信号经由电极传送至沉积在样品储集器中的样品内。分析物的氧化还原反应响应于输入信号产生输出信号。测量装置响应于输出信号测定分析物浓度。
传感带可以包括与生物流体样品中的分析物起反应的试剂。试剂可以包括用于促进分析物氧化还原反应的电离剂，以及有助于分析物与导体间的电子转移的介体或其他物质。电离剂可以是氧化还原酶，如分析物特异性酶，其催化全血样品中的葡萄糖氧化。这些试剂可以包括用于将酶与介体固持在一起的粘合剂。
许多生物传感器使用电流分析方法，其中向传感带的电导体施加具有恒定电位(电压)的电信号，而所测量的输出信号为电流。因此，在电流分析系统中，可在向传感带的工作电极和对电极上施加恒定电位时测量电流。接着，可使用所测量的电流来测定样品中分析物的存在和/或量化样品中的分析物。电流分析法测量可测量物质以及因此分析物在工作电极被氧化或还原的速率。除了分析物之外，例如，生物基质及介体也可充当可测量物质。
随着将输入信号施加至传感带的时间增加，可测量物质在工作电极被氧化或还原的速率降低。因此，在具有高电流输出的初始时期后，随着不断施加输入信号，所记录的来自传感带的电流减小。这种电流随时间减小可称作电化学衰变，且此衰变的速率可能与样品中的可测量物质及因此分析物的浓度相关。电化学衰变可以是瞬时或柯特雷耳(Cottrell)衰变。
例如，可通过以描述条线的方程式来表达衰变而使电化学衰变与样品中的分析物浓度相关，该线通过自然对数函数(ln)而使电流与时间相关。因此，可将输出电流表达为具有指数系数的时间函数，其中负指数系数指示衰变过程。在电流输出的初始减小之后，减小的速率可保持相对恒定或继续波动。
美国专利第5,942,102号(“102专利”)描述了在常规分析期间，所测量的输出电流与时间之间的关系。在将全血样品引入传感带后约60秒时向传感带输入电信号。最初，观察到快速递减的电流，其后是由从对电极至工作电极的介体的反馈而产生的相对恒定或“稳态”电流输出。由这些电极之间的较短距离所提供的介体的反馈导致电流在初始减小之后变得基本上不受时间影响。在这种常规分析中，可根据通过(1)作为时间的函数来测量电流；然后(2)估计稳态电流而测定的介体浓度和扩散系数来测定样品的分析物浓度。
虽然′102专利中所描述的分析方法依赖电流衰变的稳态部分，但美国专利第6,153,069号(“′069专利”)和第6,413,411号(“′411专利”)描述了根据介体的扩散系数来测定介体及因此基础分析物的浓度的方法。这些系统经构造以提供通过Cottrell方程式来描述的电流衰变速率。
电流测量展示当所测量的电流与时间的平方根成反比时的Cottrell衰变。可通过以下给定为方程式(1)的Cottrell方程式来描述具有Cottrell衰变的电流测量：
i ( t ) = nFAC b ( D πt ) 1 / 2 = nFAC b ( D πt ) 1 / 2 t - 0.5 - - - ( 1 )
其中，i为所测量的电流；Cb是以mol/cm3为单位的电化学活性物质的体积浓度；A是以cm2为单位的电极面积；F为96,500库仑/当量的法拉第常数；n是以当量/摩尔为单位的所转移的电子数量；D是以cm2/秒为单位的扩散系数；t是以秒为单位的电化学反应时间。因此，Cottrell方程式将电流描述为时间的指数函数，其具有为-0.5的衰变常数或指数系数。可以在Bard和Faulkner的Electrochemical Methods：Fundamentalsand Applications(1980)的第5章第136至145页中找到关于Cottrell方程式及Cottrell特性所要求的边界条件的进一步细节。
经设计以根据Cottrell电流衰变来操作的系统需要衰变常数为-0.5。展示出-0.5衰变常数的电化学系统暗示了存在对Cottrell电流的要求，即，分析物已完全转化为可测量物质且在电流测量之前该可测量物质在样品储集器中基本上为恒定的浓度分布。′069和′411专利中进一步描述了这些要求。
′411专利的第4栏第39至40行揭示了使用15秒至90秒、优选20秒至45秒的初始培育期以进行葡萄糖测试。在初始培育期和施加单激励输入信号之后，可在向传感带施加输入信号之后2秒至30秒或优选10秒至20秒内记录显示Cottrell衰变的电流测量结果。在′411专利的图7中也描绘了对较长初始培育期的要求，其中在施加输入信号之前允许样品在传感带中发生反应(培育)持续160秒。
将分析物完全转化为可测量物质所需要的较长培育期提供：(1)使含有试剂的试剂层发生水合作用的时间；及(2)使试剂转化为分析物的时间。例如，′411专利的第4栏第36至44行描述了具有足够长的培育期以允许酶促反应达到完成状态。在此培育期后(在该培育期内，葡萄糖分析物被完全转化为可测量物质)，仪器将已知电位加在电极上以在所得Cottrell电流衰变期间于特定时间测量所得扩散受限(也即，Cottrell)电流。因此，在观察到Cottrell衰变之前，已完成分析物转化成可测量物质。′411专利中也认识到，对试剂层的完全水合是Cottrell衰变的要求。′411专利揭示，对试剂的不完全润湿导致系统不能遵循Cottrell曲线衰变，这导致获得不准确的分析物浓度值。
除了延长的培育期外，Cottrell衰变也要求随着距电极表面的距离增加，样品中的可测量物质具有基本上恒定的浓度分布。可以通过：(1)相对较大的样品体积；和/或(2)端面平坦电极或大体平坦电极与传感带盖的底部表面之间的相对较大的距离，来达成基本上恒定的浓度分布。例如，′069专利的第8栏第40行描述了占据提供50μL样品体积的样品储集器的工作电极，其中工作电极与盖之间的垂直距离为500μm至2000μm。在另一例子中，不同于′102专利中紧密间隔的电极，′411专利的第7栏第62至66行中所描述的工作电极与对电极之间的距离必须为至少100微米，且优选大于100微米。
常规分析方法通常通过要求足以允许系统具有Cottrell衰变的培育期、电极距离及样品储集器容积而延长了分析样品所需要的时间。因此，日渐需要改良的生物传感器；尤其是更快测定样品的分析物浓度且不依赖对稳态电流值的估计的生物传感器。本发明的系统、装置及方法克服了与常规生物传感器相关联的缺点中的至少一个缺点。
发明内容
本发明提供一种根据具有瞬时衰变的输出信号来测定生物样品的分析物浓度的生物传感器系统。该输出信号不与时间的平方根成反比，因此具有大于或小于Cottrell衰变的衰变常数的衰变常数。
在一个方面中，一种用于测定样品中的分析物浓度的方法包括：在培育期后向所述样品施加输入信号；响应于可测量物质的氧化还原反应产生具有瞬时衰变的输出信号；及根据所述输出信号来测定分析物浓度。所述分析物可以是葡萄糖且可将样品引入传感带中。所述方法可以包括从样品中的分析物或向样品中的分析物转移至少一个电子以形成可测量物质，其可以包括至少一种介体。
所述输入信号可以包括由弛豫隔开的至少两个激励，其中所述至少两个激励具有0.1秒至5秒的持续时间且所述弛豫的持续时间为至少0.1秒或至少0.5秒。每个激励和/或弛豫持续时间可以相同或不同。弛豫中的一个或多个的持续时间可以为0.1秒至3秒。输入信号可以包括至少三个激励及至少两个弛豫。所述输入信号可以包括在5秒内施加的至少2个工作循环。
例如，培育期可为0.1秒至8秒、0.1秒至6秒或0.5秒至4.75秒。培育期及输入信号的施加可在至多12秒、至多6秒或至多4秒内完成。瞬时衰变可具有-0.52至-1或-0.001至-0.48的衰变常数。瞬时衰变可具有至多-0.45或至多-0.35的衰变常数。测定分析物浓度所根据的输出信号可以包括在向所述样品施加输入信号的2秒内记录下的电流值。可在施加所述输入信号的至多6秒、3秒或1.5秒内测定样品的分析物浓度。
样品可存在于由传感带基部及盖的底部表面所限定的储集器中，所述基部距所述盖的底部表面20微米至200微米。所述储集器内的所述样品的体积可以为0.25微升至10微升或0.25微升至1.5微升。所述储集器可以包括至少一层试剂层，所述试剂层具有为至多20微米、小于14微米或至多5微米的平均初始厚度。当输入信号包括至少两个激励时，所述储集器可以包括具有至多2微米的平均初始厚度的至少一层试剂层，所述激励中的至少一个具有至多0.5秒的持续时间。所述储集器可以包括包含独立扩散阻挡层的至少一层试剂层。
从所述传感带基部至所述盖的底部的储集器高度可以为至多250微米，所述储集器内的样品的体积可以为至多5微升，所述储集器可以包括具有至多20微米的平均初始厚度的至少一层试剂层，且所述培育期可以为至多12秒。从所述传感带基部至所述盖的底部的储集器高度可以为至多150微米，所述储集器内的样品的体积可以为至多3.5微升，所述储集器可以包括具有小于14微米的平均初始厚度的至少一层试剂层，且所述培育期可为至多6秒。从所述传感带基部至所述盖的底部的储集器高度可以为至多100微米，所述储集器内的样品的体积可以为至多3微升，所述储集器可以包括具有至多2微米的平均初始厚度的至少一层试剂层，且所述培育期可为至多2秒。
在另一方面中，一种用于测定样品中的分析物浓度的方法包括：在至多12秒的培育期后向样品施加输入信号；响应于可测量物质的氧化还原反应产生具有瞬时衰变的输出信号；及根据所述输出信号来测定分析物浓度。
在另一方面中，一种用于测定样品中的分析物浓度的生物传感器包括：具有连接至传感器接口的处理器的测量装置；具有位于基部上的样品接口的传感带，所述传感器接口与所述样品接口电连通，其中所述样品接口邻近由所述基部形成的储集器；其中所述处理器指示充电器在至多12秒的培育期后向所述储集器施加输入信号；且其中所述处理器根据响应于样品中的分析物的氧化还原反应而具有瞬时衰变的输出信号来测定样品中的分析物浓度。
所述储集器可以包括与所述充电器电连通的至少一个工作电极、位于所述工作电极上的具有组合DBL/试剂层的试剂层，所述组合DBL/试剂层具有为约1微米至约20微米的平均初始厚度。所述组合DBL/试剂层可以具有为至多1微米的平均初始厚度。
在另一方面中，一种用于测定样品中的分析物浓度的方法包括：在至多12秒的培育期后向样品施加输入信号；在样品储集器中产生可测量物质的变化浓度分布；响应于可测量物质的氧化还原反应产生输出信号；及根据所述输出信号来测定分析物浓度。
在另一方面中，一种用于测定样品中的分析物浓度的方法包括：将所述样品引入传感带中；在至多8秒的培育期后向所述样品施加输入信号；响应于可测量物质的氧化还原反应产生具有瞬时衰变的输出信号；及根据所述输出信号的瞬时衰变来测定分析物浓度。所述瞬时衰变可以是在向样品施加输入信号的0.5秒至5秒内或约0.5秒至约3秒内获得的递减电流衰变。
附图说明
结合下面的附图和说明可以更好地理解本发明。附图中的组成部分不必依照比例绘制，而是重点在于解释本发明的原理。
图1A为经装配的传感带的立体图。
图1B为盖经移除的传感带的俯视图。
图2A为图1B的传感带的端视图。
图2B描绘了测定样品中的分析物浓度的生物传感器系统的示意图。
图3表示用于测定样品中的分析物的存在和/或浓度的电化学方法的流程图。
图4A表示以下部电极表面及上部盖为界的样品储集器。
图4B表示当在施加输入信号之前度过培育时间t1至t5时根据传感器系统而形成的浓度分布。
图4C表示储集器中的可测量物质浓度与电流衰变速率之间的关系。
图5描绘了针对含有50mg/dL、100mg/dL、200mg/dL或400mg/dL的葡萄糖的全血样品，在变化的培育期之后，从工作电极获得的衰变速率。
图6A至图6C绘示了以多个初始培育期从具有不同的反应层平均初始厚度的三个传感带获得的电流分布。
图7A至图7B绘示了在6秒初始培育期之后获得的40％血细胞比容的包括100mg/dL或300mg/dL葡萄糖的全血样品的电流对时间的自然对数。
图8A至图8C为从0.25秒的培育期起，随后为具有0.5秒激励时间及0.25秒弛豫时间的门控输入信号的电流衰变分布。
图8D是通过描绘从图8A至图8C中所描绘的薄试剂层传感带获得的前三个激励的终点电流(p1、p2、p3)而获得的校正曲线。
图8E是通过描绘从图8A至图8C中所描绘的具有中等厚度试剂层的传感带获得的激励4、5和6的终点电流(p4、p5、p6)而获得的校正曲线。
具体实施方式
生物传感器系统使用无Cottrell衰变常数的电化学方法来测定生物样品的分析物浓度。生物传感器系统根据具有瞬时衰变的生物样品产生输出信号，其中该输出信号不与时间的平方根成反比关系。生物传感器系统的瞬时衰变输出具有大于或小于-0.5的衰变常数，且该系统不依赖对稳态电流值的估计来测定分析物浓度。优选地，测定分析物浓度所根据的瞬时衰变不断减小。
Cottrell衰变视扩散而定，除非已将分析物完全转化为可测量物质且在电流测量之前样品储集器中的可测量物质为基本上恒定的浓度分布，否则不会存在Cottrell衰变。需要相对较长的培育时间和较大的样品体积来获得Cottrell衰变。若不具备这些条件，则输出电流将不会与时间的平方根成反比关系，且因此生物传感器将不会展示出Cottrell衰变所需要的-0.5衰变常数。若输出电流不与时间的平方根成反比关系或若在输出信号中存在除-0.5以外的衰变常数，则经设计以根据Cottrell衰变来操作的生物传感器将提供不准确的分析。
本发明的生物传感器系统使用瞬时衰变来操作，其中观察到小于或大于-0.5的衰变常数。可从相对较短的培育期得到瞬时及因此非Cottrell衰变常数。也可从相对较小的样品储集器容积、电极表面与传感带的盖之间的相对较小的距离和/或与试剂层的平均初始厚度有关的相对较短的激励而得到瞬时衰变常数。
为产生具有瞬时衰变或者大于或小于-0.5的瞬时衰变常数的输出电流，生物传感器系统可使用12秒以下的培育期、5μL以下的储集器容积、200μm以下的储集器高度和/或20μm以下的试剂层平均初始厚度。结合3.5μL以下的储集器容积、150μm以下的储集器高度和/或10μm以下的试剂层平均初始厚度来使用的优选培育期为至多8秒、至多6秒或至多4秒。目前，结合3.0μL以下的样品带样品体积、100μm以下的样品带帽隙(cap-gap)高度和/或2μm以下的试剂层平均初始厚度来使用的特别优选培育期为至多2秒或至多1秒。可使用其他培育期、储集器容积、储集器高度及试剂层厚度。
图1A和图1B描绘了可以用于生物传感器系统的传感带100。图1A为经装配的传感带100的立体图，其包括传感器基部110，传感器基部110至少一部分被盖120所覆盖，该盖包括排气口130、样品覆盖区域140和输入端开口150。在基部110与盖120之间形成有部分封闭的样品储集器160(毛细间隙或帽隙)。也可使用其他传感带设计，诸如美国专利第5,120,420号和第5,798,031号中所述的那些传感带。虽然图1A至图1B中展示了特定构造，但传感带100可具有其他构造，包括具有额外部件的构造。
位于传感器基部110与盖120之间的储集器160的高度可以为20微米至250微米(μm)，更优选为50微米至150微米。储集器160的体积可以为0.25μL至10μL，优选为0.8μL至4μL，更优选为0.5μL至1.5μL。可以使用其他高度及体积。
可通过将液体引入开口150而将用于分析的液体样品转移到储集器160中。液体填充储集器160，同时经排气口130排出先前所含的空气。储集器160可含有帮助使液体样品保持在储集器中的组合物(图中未示)。这些组合物的例子包括水可膨胀聚合物，例如羧甲基纤维素和聚乙二醇；以及多孔聚合物基质，例如葡聚糖和聚丙烯酰胺。
图1B描绘盖120经移除的传感带100的俯视图。导体170和180可在介电层190之下从开口150分别连至工作电极175和对电极185。传感带100可以包括多于一个的工作电极。工作电极175与对电极185可处于基本上同平面内。电极可以呈另一种定向。介电层190可部分覆盖电极175、185，且可由诸如绝缘聚合物等任何合适的介电物质制成。虽然展示了特定电极构造，但电极可具有其他构造，包括具有额外部件的构造。
对电极185可支持传感带100的工作电极175处的电化学活性。通过惰性物质(诸如碳)形成对电极185且使可溶性氧化还原物质(诸如铁氰化物)包括在储集器160内而将支持工作电极175处的电化学活性的电位提供给传感器系统。对电极185处的电位可以是通过以氧化还原对(诸如Ag/AgCl)形成对电极185而达成的参考电位以提供合并的参考-对电极。氧化还原对包括化学物质的具有不同氧化数的两种共轭物质。具有较高氧化数的物质的还原会产生具有较低氧化数的物质。或者，具有较低氧化数的物质的氧化会产生具有较高氧化数的物质。传感带100可设有第三导体和电极以向传感器系统提供参考电位。
工作电极175与对电极185可隔开大于200μm或250μm。工作电极175与对电极185可隔开小于200μm。工作电极175与对电极185可以其他距离隔开。
图2A描绘图1B中所描绘的传感带100的端视图，其展示存在于储集器160内的工作电极175和对电极185的层结构。导体170和180可位于基部110上。其他物质可存在于导体170、180与基部110之间，因此这些导体可与或可不与基部实体接触。导体的一部分可穿过基部的一部分。表面导体层270和280可视情况分别沉积于导体170和180上。其他物质可存在于表面导体层270、280与导体170、180之间，因此这些表面导体可与或可不与导体实体接触。表面导体的一部分可穿过导体的一部分。表面导体层270、280可由相同物质或由不同物质制成。
用于形成导体170、180和表面导体层270、280的物质包括任何电导体。导体170、180优选包括诸如金、银、铂、钯、铜或钨的金属膏或金属的薄层。表面导体层270、280优选包括碳、金、铂、钯或其组合。优选的电导体为非电离的，使得物质在样品分析期间不会发生净氧化或净还原。因此，若导体上不存在表面导体层，则该导体优选由非电离物质制成，如碳、金、铂、钯或其组合。
表面导体物质可由与传感带操作兼容的任何常规方式沉积于导体170、180上，这些沉积方式包括箔片沉积、化学气相沉积、浆料沉积等等。在浆料沉积的情况下，如美国专利第5,798,031号中所述，可以墨水形式将导体物质涂布于导体170、180上。
试剂层275和285可分别沉积于导体170和180上。这些层由可以包括粘合剂的至少一种试剂组合物形成。粘合剂优选为至少部分水溶性的聚合物质。粘合剂在被水合时可形成凝胶或凝胶状物质。粘合剂在被水合时可结合试剂形成凝胶或凝胶状物质。该凝胶或凝胶状物质可抑制和/或过滤红血球到达表面导体270和/或导体170。
适合用作粘合剂的部分水溶性聚合物质可以包括：聚环氧乙烷(PEO)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟基亚乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氨基酸(如聚赖氨酸)、聚苯乙烯磺酸酯、明胶、丙烯酸、甲基丙烯酸、淀粉、顺丁烯二酸酐、其盐、其衍生物及其组合。目前，在上述粘合剂物质中，PEO、PVA、CMC及HEC是优选的，其中CMC是更优选的。
除粘合剂以外，试剂层275和285可以包括相同或不同试剂。当包括相同试剂时，试剂层275和285可以是同一层。在一个方面中，存在于第一层275中的试剂可经选择以与工作电极175一起使用，而存在于第二层285中的试剂可经选择以与对电极185一起使用。例如，层285中的试剂可促进电子在样品与导体180之间流动。类似地，层275中的试剂可促进分析物的反应。
试剂层275可以包括对分析物具有特异性的酶系，其可增强传感器系统对分析物的特异性，尤其在复杂生物样品中。该酶系可以包括一种或多种参与分析物的氧化还原反应的酶、辅因子和/或其他部分。例如，醇氧化酶可用于提供对样品中醇的存在敏感的传感带。该系统可适用于测量血醇浓度。在另一例子中，葡萄糖脱氢酶或葡萄糖氧化酶可用于提供对样品中葡萄糖的存在敏感的传感带。例如，该系统可用于测量已知或疑似患有糖尿病的患者中的血糖浓度。
在酶系中使用的酶包括：醇脱氢酶、乳酸脱氢酶、β-羟基丁酸脱氢酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、甲醛脱氢酶、苹果酸脱氢酶及3-羟基类固醇脱氢酶。优选的酶系可以是不依赖氧的，因此基本上不被氧氧化。
一种用于葡萄糖传感带中的不依赖氧的酶家族为葡萄糖脱氢酶(GDH)。使用不同辅酶或辅因子，GDH可以不同方式由不同介体所介导。视与GDH的缔合作用而定，诸如黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)等辅因子可由主酶紧固，例如FAD-GDH的情况；或诸如吡咯并喹啉醌(PQQ)等辅因子可与主酶共价连接，例如PQQ-GDH的情况。在这些酶系中的每一个中的辅因子可由主酶固定，或辅酶及脱辅酶可在将酶系添加至试剂组合物之前重新构成。也可将辅酶独立地添加至试剂组合物中的主酶中以辅助主酶的催化功能，例如在烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD/NADH+或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADP/NADPH+的情况下。
试剂层275也可以包括介体，以更有效地向表面导体270和/或导体170传达分析物氧化还原反应的结果。可基于电化学活性将介体分成两类。单电子转移介体在电化学反应期间能够获取一个额外电子。单电子转移介体的例子包括诸如1，1’二甲基二茂铁、亚铁氰化物与铁氰化物、及六胺合钌(III)的化合物。双电子转移介体能够获取两个额外电子。
双电子介体包括有机醌及氢醌，例如菲啉醌；吩噻嗪及吩噁嗪衍生物；3-(苯基氨基)-3H-吩噁嗪；吩噻嗪；以及7-羟基-9，9-二甲基-9H-吖啶-2-酮及其衍生物。其他双电子介体的例子包括美国专利第5,393,615号、第5,498,542号和第5,520,786号中所述的电活性有机分子，这些专利以引用的方式并入本文中。其他电活性有机分子包括不含金属而又能发生氧化还原反应的有机分子。电活性有机分子可以作为氧化还原物质和/或介体。电活性有机分子的例子包括辅酶吡咯并喹啉醌(PQQ)、苯醌和萘醌、N-氧化物、亚硝基化合物、羟胺、羟基喹啉、黄素、吩嗪、吩噻嗪、靛酚和吲达胺。
优选的双电子转移介体包括3-苯基亚氨基-3H-吩噻嗪(PIPT)和3-苯基亚氨基-3H-吩噁嗪(PIPO)。更优选的双电子介体包括吩噻嗪衍生物的羧酸或盐，诸如铵盐。目前，特别优选的双电子介体包括(E)-2-(3H-吩噻嗪-3-亚基氨基)苯-1，4-二磺酸、(E)-5-(3H-吩噻嗪-3-亚基氨基)间苯二甲酸、(E)-3-(3H-吩噻嗪-3-亚基氨基)-5-羧基苯甲酸铵及其组合。优选的双电子介体具有比铁氰化物低至少100mV、更优选低至少150mV的氧化还原电位。
试剂层275、285可通过诸如印刷、液体沉积或喷墨沉积等任何便利方式来沉积。在一个方面中，这些层是通过印刷而沉积的。在其他因素相同的情况下，印刷刮刀的角度可相反地影响试剂层的初始厚度。例如，当刮刀以与基部110成约80°角移动时，该层可具有约10μm的初始厚度。类似地，当使用与基部110成约62°的刮刀角时，可产生厚于30μm的层。因此，较小刮刀角可提供较厚试剂层。除刮刀角以外，诸如试剂组合物的粘度以及筛分尺寸和乳液组合的其他因素也可能影响试剂层275、285的所得厚度。
当较薄试剂层为优选时，可使用不同于印刷的沉积法，诸如微量吸管法、喷墨法或针销沉积法。这些沉积法一般产生微米或次微米厚度(诸如1-2μm)的干试剂层。例如，针销沉积法可针对试剂层提供约1μm的平均初始厚度。由针销沉积法所产生的试剂层厚度例如可由试剂组合物中所包括的聚合物的量控制，较高聚合物含量提供较厚试剂层。较薄试剂层可能需要比较厚试剂层所需更短的激励持续时间以维持所需测量性能和/或基本上测量扩散阻挡层(DBL)内的分析物。
工作电极175可以包括与试剂层275一体或为独立层290的DBL，如图2A所示。因此，DBL可以组合试剂/DBL形式形成于导体上，以独立层形式形成于导体上，或以独立层形式形成于试剂层上。当工作电极175包括独立DBL 290时，试剂层275可位于或不位于DBL 290上。相反的，试剂层275可位于使试剂溶解于样品中的传感带100任何部分上。例如，试剂层175可位于基部110上或盖120上。
DBL提供具有可测量物质可位于其中的内部体积且也可从导体表面过滤红血球的多孔空间。DBL的孔可经选择以使可测量物质可扩散至该DBL中，而基本上排除实体上较大的样品组分(如红血球)。尽管常规传感带已使用各种物质以从工作电极的表面过滤红血球，但DBL提供内部多孔空间以容纳部分可测量物质且使该部分可测量物质与样品分离。
当试剂层275包括水溶性粘合剂时，在施加激励前不溶于样品中的粘合剂的任何部分都可充当一体的DBL。组合DBL/试剂层的平均初始厚度优选小于20μm或10μm且更优选小于5μm。在可测量物质从DBL至导体表面(如图2A的导体170的表面或表面导体270的表面)的扩散速率变得相对恒定的基础上，可对于特定激励长度选择组合DBL/试剂层的所需平均初始厚度。当与0.25秒或更小的激励持续时间组合时，组合DBL/试剂层可具有2μm、1μm或更小的平均初始厚度。
独立DBL 290可以包括提供所需孔隙、同时部分或缓慢溶解于样品中的任何物质。独立DBL 290可以包括不含试剂粘合物质的试剂。独立DBL 290可具有1至15μm、更优选2至5μm的平均初始厚度。
图2B描绘了测定诸如生物流体的样品中的分析物浓度的生物传感器系统200的示意图。生物传感器系统200包括执行分析方法的测量装置202及传感带204。例如，传感带204可以为如图1A、图1B及图2A中所描绘的电化学传感带。可将测量装置202可实施为台式装置、便携式或手持式装置等。测量装置202及传感带204可实施电化学分析、光学分析、其组合或类似分析。生物传感器系统200可测定分析物浓度，包括生物样品中的醇、葡萄糖、尿酸、乳酸盐、胆固醇、胆红素等的分析物浓度。虽然显示了生物传感器200的特定构造，但它可具有其他构造，包括具有额外部件的构造。
传感带204具有形成样品储集器208及具有开口212的通道210的基底206。参看图1A，通道210可与储集器208一体成形。储集器208及通道210可被具有通风口的盖所覆盖。储集器208限定了部分封闭的容积(帽隙)。储集器208可含有诸如吸水膨胀型聚合物或多孔状聚合物基质的组分以协助保持液体样品。可将试剂沉积在储集器208和/或通道210中。试剂组合物可以包括一种或多种酶、粘合剂、介体等。试剂可以包括用于光学系统的化学指示剂。传感带204可具有其他构造。
传感带204还可具有样品接口214。在电化学系统中，样品接口214具有连接至诸如工作电极及对电极的至少两个电极的导体。可将电极沉积在形成储集器208的基底206的表面上。样品接口214可具有其他电极和/或导体。
测量装置202包括连接至传感器接口218及显示器220的电路216。电路216可以包括连接至信号发生器224、可选的温度传感器226及存储介质228的处理器222。电路216可具有其他构造，包括具有额外部件的构造。
信号发生器224响应于处理器222向传感器接口218提供电输入信号。在光学系统中，可使用电输入信号来操作或控制传感器接口218中的检测器及光源。在电化学系统中，传感器接口218可将电输入信号传输至样品接口214以向储集器208且从而向样品施加该电输入信号。
电输入信号可为电位或电流且可以是恒定的、可变的或为其组合，诸如当通过DC信号偏移来施加AC信号时。可作为单个脉冲或以多个脉冲、序列或循环的形式来施加电输入信号。信号发生器224也可作为发生器-记录器记录来自传感器接口218的输出信号。
存储介质228可以是磁存储器、光学存储器或半导体存储器、其他计算机可读存储装置等。存储介质228可以是固定存储装置或诸如存储卡等可移动存储装置。
处理器222使用储存于存储介质228中的计算机可读软件码和数据来实施分析物分析和数据处理。处理器222可响应于传感器接口218处传感带204的存在、将样品应用到传感带204上、用户输入等而开始分析物分析。处理器222指示信号发生器224将电输入信号供到传感器接口218。处理器222可从温度传感器226接收样品温度(若如此配备)。
处理器222接收来自传感器接口218的输出信号。该输出信号是响应于样品中的分析物的氧化还原反应而产生的。可使用光学系统、电化学系统或类似系统来产生输出信号。处理器222可使用相关方程式、根据一个或多个输出信号来测定样品中的分析物的浓度。分析物分析的结果被输出至显示器220且可储存在存储介质228中。
可以图形方式、数学方式、其组合或类似方式来表示使分析物浓度与输出信号相关的相关方程式。可通过储存在存储介质228中的程序号码分配(PNA)表、另一种查询表等来表示相关方程式。可由储存在存储介质228中的计算机可读软件程序代码来提供与分析的实施有关的指令。代码可以是目标代码或者描述或控制本文所述功能的任何其他代码。可在处理器222中对分析物分析的数据进行一种或多种数据处理，包括测定衰变速率、K常数、斜率、截距和/或样品温度。
在电化学系统中，传感器接口218与样品接口214电连通或光学连通。电连通包括在传感器接口218中的接触点与样品接口214中的导体之间传送输入和/或输出信号。例如，可无线地或通过实体接触来实施电连通。传感器接口218经由接触点将电输入信号从信号发生器224传输至样品接口214中的连接器。传感器接口218也经由接触点将输出信号从样品传输至处理器222和/或信号发生器224。
光学连通包括在样品接口202中的光学入口与传感器接口208中的检测器之间传送光。光学连通也包括在样品接口202中的光学入口与传感器接口208中的光源之间传送光。
显示器220可以是模拟型或数字型的。显示器220可以是适合于显示数值读数的LCD、LED或真空荧光显示器。
在使用时，通过将用于分析的液体样品引入开口212而将该液体转移到储集器208内。该液体样品流经通道210且流入储集器208内，同时排出之前所含有的空气。液体样品与沉积在通道210和/或储集器208中的试剂发生化学反应。处理器222指示信号发生器224向传感器接口218提供输入信号。在光学系统中，传感器接口218响应于该输入信号来操作检测器及光源。在电化学系统中，传感器接口218经由样品接口214将该输入信号提供至样品中。处理器222接收响应于样品中的分析物的氧化还原反应而产生的输出信号。处理器222使用一种或多种相关方程式来测定样品的分析物浓度。所测定的分析物浓度可被显示和/或储存以供将来参考。
图3表示用于测定样品312中的分析物322的存在和任选的浓度的电化学分析300的流程图。在310中，将样品312引入传感带314中(如图1A-1B和图2A中所示的传感带)。诸如图2A中所描绘的275和/或285等试剂层开始溶解在样品312中，由此允许进行反应。
在315中，初始培育期317允许试剂在施加输入信号之前与样品312发生反应。优选地，培育期317可为0.1秒至10秒，更优选为0.1秒至8秒或0.5秒至4秒。目前，对于培育期317而言，0.1秒至1秒是更优选的。可使用其他培育期。
在培育期317期间，在320中，样品312中存在的分析物322的一部分通过氧化还原反应而被化学或生物化学方式氧化或还原，以形成可测量物质332。可测量物质332可以是经氧化或经还原的分析物322或介体。经氧化或还原，在330中，可使电子转移到分析物322或从分析物322转移并转移到可测量物质332或从可测量物质332转移。例如，介体可经由分析物322氧化而经还原以形成可测量物质332。优选地，在培育期317期间形成的可测量物质332在培育期317期间不被电化学激励。
在340中，可测量物质332被电化学激励(氧化或还原)。以此方式，电子在分析物322与传感带314的工作电极之间选择性转移。激励340的持续时间可为0.1秒至5秒或0.1秒至1秒。激励340可反复进行。
在350中，可以作为时间的函数记录激励340期间所产生的电流。若对传感带314应用多个激励340，则可在350中记录由于激励340而导致的一个或多个电流。电流可被测量装置记录。
在360中，样品经历弛豫。优选地，在弛豫360期间不记录电流。当应用多个激励时，可在每个激励340之后进行弛豫360。在弛豫360期间，激励340期间所存在的电流基本上减少至少一半，优选减少一个数量级，更优选减至零。优选地，零电流状态由开路或本领域技术人员所知的其他方法来达成，以提供基本上零电流流动。测量装置可断开经过传感带314的电路以提供开路。若提供零电流状态，则可认为弛豫360为间歇性培育期。
弛豫360的持续时间可为至少0.1秒或至少0.5秒。弛豫360的持续时间可为0.1秒至3秒、0.2秒至2秒或0.5秒至1秒。可使用其他弛豫持续时间。
在370中，可对在350中记录的一个或多个电流及时间值加以分析以测定样品312中分析物322的存在和/或浓度。优选地，根据在初始应用的激励开始的2秒或1秒内所取得的电流测量结果来测定分析物浓度。更优选地，将多个较短激励与在初始施加的输入信号开始的2秒、1秒或更短内所取得的电流测量结果相结合以测定样品的分析物浓度。可使用一种或多种相关方程式而使所记录的电流及时间值与样品312中的分析物322的浓度相关。
激励340及弛豫360构成单工作循环。优选地，施加至传感带314的输入信号包括经独立选择的3秒、5秒、7秒或9秒时段内施加至少2个、4个或6个工作循环。因此，自初始施加输入信号起，电化学分析300的激励340及弛豫360部分所需要的总时间可为至多3秒、至多5秒、至多7秒或至多9秒。可在1秒至3秒时段内施加工作循环。可在8秒或更短时段内施加2个至6个工作循环。可在3秒至6秒内施加2个至4个工作循环。可使用其他时段。
为进行连续监控(如可以结合植入式或部分植入式传感器来使用)，工作循环可不断重复。相对于没有弛豫的方法，操作该系统所需要的能量可减少且该系统的使用寿命可延长。此外，对多个工作循环的施加可隔开较长的时段，诸如5分钟以上。
电流分析传感器系统向电极施加电位(电压)以激励可测量物质，同时监控电流(安培数)。常规电流分析传感器系统可维持激励电位，同时不断测量电流持续例如5秒至10秒。与常规方法相比，电化学分析300中所使用的输入信号可以用多个相对较短持续时间的激励和弛豫来替代连续的较长持续时间的激励。对作为输入信号施加的多个激励和弛豫或“门控”脉冲序列的更详细描述可参见2006年7月19日提交的题为“门控电流分析法(Gated Amperometry)”的WO 2007/013915。
当使用本发明的较短初始培育时间和/或门控输入信号时，可导致瞬时或非Cottrell电流衰变。不依赖于-0.5 Cottrell衰变常数来测定样品312中的分析物322的浓度，使得能够使用8秒以下内、4秒以下内或更优选3秒以下内的瞬时衰变完成电化学分析300。可在2秒以下内完成电化学分析300。可在约0.5秒至约3秒内完成电化学分析300。可使用其他时段来完成使用瞬时衰变的电化学分析300。
图4A表示以下部电极表面402及上部盖403为界的样品储集器400。也表示了试剂层的虚拟上部界限105。因此，电极表面402与虚拟上部界限405之间的区域表示试剂层所含有的样品。类似地，虚拟上部界限405与上部盖403之间的区域表示试剂层上方的样品。x轴表示距电极表面的距离，而y轴表示由分析物的氧化还原反应产生的可测量物质的样品浓度。该图略去了分隔在DBL与位于储集器400的其余部分内的液体样品之间的分析物的作用。
浓度分布410表示在将样品引入传感带之后将立即观察到的情况，而浓度分布420表示在相对较长的培育期后将观察到的情况。浓度分布410表示瞬时状况，而浓度分布420表示Cottrell状况。在瞬时浓度分布410与Cottrell浓度分布420之间可存在多个瞬时状态。
图4B表示当在向电极施加输入信号之前度过培育时间t1至t5时的不同浓度分布的形成。表示15秒至30秒培育期的t5处的浓度分布描绘了可测量物质遍及样品的基本上恒定的浓度分布，其将提供具有为-0.5的衰变常数的Cottrell衰变。因此，t5线下方的面积及相关的可测量物质浓度不会显著变化，直至离开电极表面402相对较大的距离为止。
与t5线相比，t4线具有1秒至12秒的培育期及样品中的可测量物质的变化的浓度分布。t4线具有-0.30(1秒)至-0.48(12秒)的较慢瞬时衰变常数。因此，t4线下方的面积及下部的可测量物质浓度从储集器400的电极表面402至上部盖403具有显著变化，因此是变化的。
随着t3中的培育期进一步减少至0.4秒至1秒或在t2中减少至0.1秒至0.3秒，瞬时衰变常数可分别针对t3在-0.25至-0.3的范围内和针对t2在-0.15至-0.25的范围内。表示0.01秒至0.1秒培育期的t1衰变可具有-0.15以下的瞬时衰变常数。随着培育期从t4至t1减少，这些线下方的面积及储集器400的电极表面402与上部盖403之间的相关可测量物质的浓度变得愈加不同。
通过在电极表面402上具有比储集器400的其余部分中低的可测量物质的浓度(诸如图4B的t1至t4变化浓度分布所表示)，电流衰变的速率可慢于Cottrell衰变所要求的-0.5的衰变常数。这种较慢衰变可归因于距电极表面402较远的大浓度的可测量物质比可测量物质均匀分布在样品储集器400内的情况更快地到达电极表面。类似地，当在电极表面402上存在高于样品储集器400的其余部分中的可测量物质的浓度时，可获得较快的衰变速率。
图4C表示储集器400中的可测量物质浓度与电流衰变常数之间的关系。可测量物质的浓度分布430及440分别具有慢于及快于对应于-0.5Cottrell衰变常数的420的衰变速率。对于具有小于-0.5Cottrell衰变常数的衰变常数(诸如-0.3)的浓度分布430，电流衰变的速率将慢于针对Cottrell系统所观察到的电流衰变速率。类似地，对于具有大于-0.5 Cottrell衰变常数的衰变常数(诸如-0.7)的浓度分布440，电流衰变的速率将快于针对Cottrell系统所观察到的电流衰变速率。因此，与420所表示的-0.5Cottrell衰变常数相比，瞬时衰变常数430、440反映出储集器400中的可测量物质的不同浓度分布。
当使用较长的培育期来产生Cottrell衰变时，在测量激励期间产生的可测量物质的量与在先前培育期期间产生的可测量物质的量相比较小。因此，不同于表示在施加输入信号之前，分析物完全氧化还原转化为可测量物质的浓度分布420，浓度分布430、440表示不完全的转化。此外，可测量物质通过对流或其他途径而向电极扩散的速率的任何变化相对于在培育期期间产生的可测量物质的量而言也较小。因此，较长的培育期基本上抵消了将改变-0.5 Cottrell衰变常数的作用。
相比而言，当使用诸如12秒、10秒及更短的较短培育期时，在测量激励期间产生的可测量物质的量及来自除扩散以外的方法的扩散速率的任何变化均可提供慢于-0.5 Cottrell值的实际衰变速率。可通过以下标准化电流方程式(方程式(2))来描述这种衰变过程：
f(t)＝t-a+b+c        (2)，
其中a为来自在培育期期间形成的可测量物质的衰变常数的部分，b为来自在测量激励期间形成的可测量物质的衰变常数的部分，c为由样品储集器中的可测量物质的浓度分布的变化造成的衰变常数的部分。b及c的负值导致所测量的可测量物质浓度增加，而b及c的正值导致所测量的可测量物质浓度减小。因此，若a或b为非零，则将导致与a衰变值的偏差。由于以针对a的-0.5值来提供Cottrell衰变，因而b或c的显著作用提供瞬时衰变常数。在方程式(2)中，项a控制了根据浓度分布420获得的衰变常数，而项b将显著影响根据浓度分布430及440而获得的衰变常数，其中在完成分析物的氧化还原转化之前施加输入信号。
方程式(2)建立：系统的衰变常数可响应于这些基本因素中的哪一个在测量时影响了电流衰变而随时间变化。例如，较长的培育期使a增加而使b减小，因为，在培育期期间转化为可测量物质的分析物愈多，便有愈少分析物残留在样品中以在激励期间转化为可测量物质。
分析物向可测量物质的氧化还原转化发生在经水合的试剂层中。由于较厚的试剂层需要较长时间来水合，因此，若在试剂层水合之前施加输入信号，则较厚的试剂层将相对于a项提供b项的增加。归因于对在测量激励期间形成的可测量物质的衰变常数(方程式(2)的b项)的影响，在试剂层水合之前不会观察到Cottrell衰变。在′069专利的第4栏第58至59行中认识到了这一点，其揭示了对试剂的不完全润湿导致系统不能遵循Cottrell曲线衰变，从而导致获得不准确的分析物浓度值。因此，可根据由相对较短的初始培育期所导致的部分水合的试剂层来获得瞬时衰变常数。
包括以基本上恒定浓度分布的可测量物质的传感带储集器可减少归于c的对衰变常数的任何影响。若就样品体积而言激励持续时间过长，则c项也可影响衰变常数，从而导致可测量物质浓度随着距电极表面的距离增加而迅速减小。使用结合一个或多个弛豫的较短激励或多个较短激励可协助减小c项对衰变常数的影响。
例如，′069专利描述了一种系统，当将160秒初始培育期与50μL样品储集器相结合时，该系统提供-0.5 Cottrell衰变常数。对于该系统，若充分缩短培育期，则方程式(2)的b项将增加，由此提供非Cottrell衰变。类似地，若充分减小储集器容积，则将由于方程式(2)的c项的增加而导致非Cottrell衰变。
图5描绘了针对含有50mg/dL、100mg/dL、200mg/dL或400mg/dL的葡萄糖的全血样品，在变化的培育期之后，从具有约3.5μL的储集器容积及约250μm的电极至盖距离的传感带获得的衰变常数。衰变速率随培育时间增加而增加；然而，在6秒培育期内未获得为-0.5的Cottrell衰变常数。因此，系统在这些条件下提供瞬时衰变。
下表I提供了图5的1秒至6秒培育期的衰变常数且提供了10秒至15秒培育期的预计常数。也针对延长的20秒培育期提供预计衰变常数。
表I
 
输入信号 培育期 50mg/dL 100mg/dL 200mg/dL 400mg/dL
4-1-1 1 -0.2479 -0.23823 -0.2119 -0.17947
4-2-1 2 -0.337 -0.30593 -0.282 -0.2631
4-4-1 4 -0.37417 -0.34993 -0.3442 -0.32837
4-5-1 5 -0.3877 -0.3734 -0.3549 -0.35283
4-6-1 6 -0.3979 -0.38273 -0.373 -0.36483
预计 10 -0.44596 -0.42622 -0.42066 -0.42275
预计 15 -0.4786 -0.45853 -0.45679 -0.46475
预计 20 -0.50176 -0.48146 -0.48242 -0.49456
在每种情况下，输入信号包括4秒的初始激励，随后为具有变化的持续时间的开路类型之间歇性培育期及用于记录电流的为期1秒的测量激励。传感器系统在1秒至6秒的培育期中的任意期间均未达到Cottrell衰变条件。即使在较低的50mg/dL葡萄糖浓度，传感器系统仍将不能预计在12秒内达到Cottrell衰变条件。优选的瞬时衰变常数为-0.001至-0.48及-0.52至-1。更优选的瞬时衰变常数为至多-0.45、至多0.35及至多-0.3。可使用其他瞬时衰变常数。
图6A至图6C绘示了以0.125秒、0.5秒、1秒、2秒、4秒及6秒的初始培育期根据具有不同的反应层平均初始厚度的三个传感带而获得的电流分布。每个传感带的样品储集器为约1μL。图6A曲线是根据多个具有反应层的传感带而获得的，这些反应层具有约15μm至约20μm的平均初始厚度(“厚”)。图6B及图6C曲线分别是根据多个具有反应层的传感带而获得的，这些反应层具有10μm至15μm(“中等”)及1μm至2μm(“薄”)的平均初始厚度。可使用其他厚度。
这些图建立了培育时间、试剂层厚度与相关联的层水合速率的关系。较厚的试剂层需要较长时间以使试剂层水合，且使试剂层水合所需的时间愈长，电流衰变达到连续减小的点之前的时间便愈长。根据递减的瞬时衰变而获得的电流值可优选用于与样品的分析物浓度相关。
对于图6A的厚层传感带，在4秒以上的培育期之后获得连续递减的电流衰变。然而，对于约2秒以下的培育期，针对厚层传感带不会获得连续递减的电流衰变，直至施加输入信号约2秒以上为止。
对于图6B传感带的中等厚度试剂层，在约2秒以上的培育期之后获得连续递减的电流衰变。对于约1秒以下的培育期，约2秒以上的输入信号提供连续递减的电流衰变。
对于图6C传感带的薄试剂层，在约1秒以上的培育期之后获得连续递减的电流衰变。对于约0.5秒以下的培育期，约1秒以上的输入信号提供连续递减的电流衰变。因此，可将较薄的试剂层与较短的培育期相结合以提供较短的总分析时间，而较厚的试剂层可要求较长持续时间的培育期和/或输入信号。
图7A至图7B绘示在6秒初始培育期之后获得的40％血细胞比容的包括100mg/dL或300mg/dL葡萄糖的全血样品的电流对时间的自然对数。样品储集器容积及试剂层初始平均厚度同上文的图6A至图6C。这些曲线是根据在10秒激励之前5秒期间所获得的电流值而产生的，其中方程式(2)的a项支配了衰变常数。所观察到的衰变常数中的每一个(ln(电流，nA)对ln(时间，秒)曲线的斜率)均不同于-0.5Cottrell衰变常数，具有在约-0.35至约-0.45的范围内的瞬时衰变常数。因此，即使在6秒的最长初始培育期时，仍不会观察到Cottrell衰变。
图8A至图8C为从0.25秒的初始培育期起，随后为包括0.5秒激励及0.25秒弛豫以提供0.75秒的工作循环持续时间的门控输入信号的衰变分布。使用具有约1μL的样品储集器容积的中等试剂层传感带及薄试剂层传感带来分析40％血细胞比容的包括50mg/dL、100mg/dL或400mg/dL葡萄糖的全血样品。对于薄试剂层而言，在0.75秒内(因此在第一个激励期间)获得可与样品中的50mg/dL分析物浓度相关的连续递减的电流衰变。对于较厚的中等试剂层而言，在3秒内(因此在第三个激励期间)获得连续递减的电流衰变。
图8D是通过描绘根据图8A至图8C中所描绘的薄试剂层传感带而获得的前三个激励的终点电流(p1、p2、p3)来获得的校正曲线。该图建立：根据本发明在0.25秒的极短培育期之后获得的电流值可与全血样品的实际血浆葡萄糖浓度精确相关(R2＝0.999)。
图8E是通过描绘根据图8A至图8C中所描绘的具有中等厚度试剂层的传感带而获得的激励4、5及6的终点电流(p4、p5、p6)来获得的校正曲线。该图建立：根据本发明在0.25秒的极短初始培育期及包括0.5秒激励与0.25秒弛豫的多个工作循环之后获得的电流值可与全血样品的实际血浆葡萄糖浓度精确相关(R2＝0.99)。
下面给出一些定义，以便更清楚且更一致地理解本说明书和权利要求书。
“样品”是一种可能含有未知量分析物的组合物。样品可含有水，诸如全血、尿液、唾液或诸如萃取物、稀释物、滤液或复水的沉淀物等衍生物。
“培育期”是在应用激励之前(诸如在应用第一个激励之前)，样品与试剂发生反应的时间长度，和/或若输入信号包括多个激励则在各激励之间的时间。
“可测量物质”是可以在电极表面处在适当电位下被氧化或被还原的任意电化学活性物质。
“氧化还原酶”能促进分析物或生物基质的氧化或还原。例如，参见Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology，Revised Edition，A.D.Smith编，New York：Oxford University Press(1997)，第161、476、477和560页。
虽然已经描述了本发明的各种实施方案，但本领域技术人员显然可以在本发明的范围做出其他实施方案和实施方式。

Claims (25)

1.一种用于测定样品中的分析物浓度的方法，其包括：
将所述样品引入传感带中；
在至多8秒的培育期后向所述样品施加信号；
响应于可测量物质的氧化还原反应产生具有瞬时衰变的信号；及
根据所产生的信号的瞬时衰变来测定分析物浓度。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述可测量物质包括至少一种介体。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述培育期为至多6秒。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述培育期为至多4.75秒。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述培育期为0.5秒至4秒。
6.如权利要求1的方法，其中在向样品施加信号的0.5秒至5秒内获得所述瞬时衰变。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述瞬时衰变递减。
8.如权利要求7的方法，其中在向样品施加信号的约0.5秒至约3秒内获得递减的电流衰变。
9.如权利要求7所述的方法，其中分析物浓度是根据单个激励所产生的递减信号来测定的。
10.如权利要求1的方法，其还包括在样品储集器中产生所述可测量物质的变化浓度分布。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述培育期及所述信号的施加在至多6秒内完成。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述培育期及所述信号的施加在至多4秒内完成。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述瞬时衰变具有-0.52至-1的衰变常数。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述瞬时衰变具有至多-0.35的衰变常数。
15.如权利要求1的方法，其中测定分析物浓度所根据的所产生的信号包括在向样品施加信号的2秒内产生的电流值。
16.如权利要求1的方法，其中根据所产生的信号来测定分析物浓度是在施加所述信号的3秒内完成的。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述样品存在于由传感带基部及盖的底部表面所限定的储集器中，其中
所述基部距所述盖的底部表面50微米至150微米，
所述储集器内的所述样品的体积为至多3.5微升，且
所述培育期为至多6秒。
18.如权利要求17的方法，其中从所述传感带基部至所述盖的底部的储集器高度为至多100微米，所述储集器内的所述样品的体积为至多3微升，所述储集器包括具有至多2微米的平均初始厚度的至少一层试剂层，且所述培育期为至多2秒。
19.一种用于测定样品中的分析物浓度的方法，其包括：
向所述样品施加信号，所述信号包括至少三个激励，每个激励具有为0.1秒至5秒的持续时间；
响应于可测量物质的氧化还原反应产生具有瞬时衰变的信号；及
根据所产生的信号的瞬时衰变来测定分析物浓度。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述激励由至少两个弛豫隔开，每个弛豫具有0.1秒至3秒的持续时间。
21.如权利要求19所述的方法，其中所施加的信号包括在5秒内施加的至少2个工作循环。
22.如权利要求19所述的方法，其中所施加的信号在0.1秒至10秒的培育期之后。
23.如权利要求19所述的方法，其中信号施加在至多4秒内完成。
24.如权利要求19所述的方法，其中所述瞬时衰变具有-0.52至-1的衰变常数。
25.如权利要求19所述的方法，其中所述瞬时衰变具有至多-0.35的衰变常数。
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