CN101287517A - 用于借助微凸起刺穿皮肤的设备和方法 - Google Patents

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Abstract

描述了一种用于将包括多个微凸起(90)的微凸起构件(44)通过冲击应用到皮肤角质层的方法和装置。该方法和装置用来改进用于制剂传递或取样的横穿过皮肤的制剂传送。施放器(10，60，80)引起微凸起构件(44)用一定数量的被确定可有效地用微凸起(90)刺穿皮肤的冲击来冲击皮肤角质层。优选的施放器(10，60，80)用微凸起构件(44)冲击皮肤角质层，方式是用在10毫秒或小于10毫秒内微凸起构件(44)的至少0.05焦耳每平方厘米的冲击。

Description

用于借助微凸起刺穿皮肤的设备和方法
技术领域
本发明涉及用于将穿透部件通过冲击应用到皮肤角质层的设备和方法，并且更特别地，本发明涉及使用施放器装置(applicatordevice)，以借助用于制剂的传递或取样的微凸起排列(array)提供冲击来可重复地穿透皮肤角质层。
背景技术
因为医用肽和蛋白质的数量在大数量和纯粹的形式上日益变得可获得，所以在肽和蛋白质经由皮肤或通过皮肤传递到人体方面的兴趣持续在增长。肽和蛋白质的通过皮肤的传递依然面临相当多的问题。在许多情况中，由于多肽的大尺寸和分子重量，其穿过皮肤的传递率或流量是不足以产生希望的治疗效果的。而且，在多肽和蛋白质穿透进皮肤的期间或之后并且在到达目标细胞之前，其都易于退化。同样地，许多低分子重量的化合物的被动通过皮肤的流量太低以致达不到有效的治疗。
增加制剂通过皮肤的传递的一个方法是依靠使用皮肤渗流增强器，或者通过皮肤的预处理或者和有益制剂一起传递。当将渗流增强器物质应用于体表，制剂穿过该体表被传递时，该渗流增强器物质增加了制剂通过皮肤的流量。这些增强器操作可起作用以增加体表的选择渗透性和/或渗透性，以及/或减少制剂的退化。
增加制剂流量的另一个方法包括应用横穿过体表的被称为“电迁移(electrotransport)”的电流。“电迁移”一般是指有益制剂，比如药物或药物前体，通过体表，比如皮肤、黏膜、指甲等等的通道。电势能的应用引起或增强了制剂的传送，该电势能导致电流流动，该电流流动传递制剂或增强制剂的传递。电迁移传递一般增加制剂的传递，并且减少在通过皮肤的传递期间多肽的退化。
为了增加通过皮肤的流量，还有许多机械穿透或击穿皮肤的尝试，比如，授权给高德赛尔(Godshall)等人的第5,879,326号美国专利、授权给甘德顿(Ganderton)等人的第3,814,097号美国专利、授权给格劳斯(Gross)等人的第5,279,544号美国专利、受权给李(Lee)等人的第5,250,023号美国专利、授权给格斯特尔(Gerstel)等人的第3,964,482号美国专利、授权给克莱维茨(Kravitz)等人的重发行第25,637号美国专利，以及第WO 96/37155号、第WO 96/37256号、第WO 96/17648号、第WO 97/03718号、第WO 98/11937号、第WO 98/00193号、第WO 97/48440号、第WO 97/48441号、第WO 97/48442号、第WO98/00193号、第WO 99/64580号、第WO 98/28037号、第WO 98/29298号、和第WO 98/29365号PCT公开。这些装置使用了不同形状和尺寸的刺穿元件以刺穿皮肤的最外层(也就是，皮肤角质层)。公开在这些参考文件中的穿透元件一般是从薄平构件处，比如薄垫或薄片，垂直延伸。在一些装置中该穿透元件，一般称为微刀片，非常的小。这些微刀片中的一些的尺寸(也就是，微刀片的长度和宽度)仅仅是大约25至400μm，并且微刀片的厚度仅仅是大约5至50μm。其它的穿透元件是直径在大约10μm或者小于10μm和长度在大约50至100μm的空心针。这些微小的皮肤角质层刺穿/切割元件旨在在皮肤角质层中制造相应小的微裂口/微切口以用于穿过它们增加通过皮肤的制剂的传递，或用于增加身体分析物的通过皮肤的流量。穿孔的皮肤提供改进的流量用于维持穿过皮肤的制剂的传递或取样。在许多情况下，皮肤角质层中的微裂口/微切口具有小于150μm的长度和远小于它们长度的宽度。
当微凸起排列用来改进穿过皮肤的制剂的传递或取样时，希望通过微凸起得到一致的、完整的、和可重复的皮肤的穿透。包括微凸起的皮肤贴的手动应用常常在横穿微凸起排列的刺透深度上导致明显的变化。而且，由于使用者应用排列的方式，手动应用在应用之间的刺透深度上导致大的变化。因此，希望借助自动或半自动装置将微凸起排列应用到皮肤角质层，该装置以一致的和可重复的方式提供微凸起皮肤穿透。
希望提供一种施放器，其用于将一致的和可重复的微凸起排列应用到皮肤上，同时施放器借助微凸起排列应用可获得皮肤角质层有效穿透的冲击。
发明内容
本发明涉及一种用于将包括多个微凸起的微凸起构件通过冲击应用到皮肤角质层的方法和装置。借助微凸起刺穿皮肤用来改进横穿过皮肤的制剂的传送。施放器借助一定数量的确定通过微凸起可有效刺穿皮肤的冲击引起微凸起构件冲击皮肤角质层。优选的施放器借助微凸起构件冲击皮肤角质层，方式是用在10毫秒或小于10毫秒内微凸起构件的至少0.05焦耳每平方厘米的冲击。
根据本发明的一个方面，公开了一种用于形成多个穿过皮肤角质层的微裂口的方法，制剂穿过该微裂口可被传递或取样。该方法包括提供具有多个皮肤角质层-刺穿微凸起的微凸起构件，和引起微凸起冲击皮肤角质层，方式是用在10毫秒或小于10毫秒内微凸起构件的至少0.05焦耳每平方厘米的冲击。
根据本发明的另一个方面，公开了一种用于形成多个穿过皮肤角质层的微裂口的装置，制剂穿过该微裂口可被传递或取样。该装置包括具有皮肤角质层接触表面的施放器，和具有多个皮肤角质层-刺穿微凸起的微凸起构件，微凸起构件被安装在施放器上，其中，施放器，一旦被致动，就引起微凸起构件冲击皮肤角质层，方式是在10毫秒或小于10毫秒内微凸起构件的至少0.05焦耳每平方厘米的条件下。
附图简要说明
现在通过参考在附图中图解的优选实施例将对发明进行更详细地描述，其中相似的元件标有相似的标号，并且其中：
图1是施放器装置在举起之前的初始构造下的侧视截面图；
图2是图1的施放器装置在举起位置处的侧视截面图，带有贴布固定器连在施放器上；
图3是带有图2的贴布固定器的图1的施放器装置在活塞被释放以应用贴布之后的侧视截面图；
图4是施放器装置的可选实施例的透视图；
图5是微凸起排列的一个实例的部分的透视图；
图6是压力驱动的施放器装置的侧视截面图；和
图7是在两个时期(5秒和1小时)内从所应用的干涂覆微凸起排列处使用手动手指压力(无阴影条)和使用根据本发明的自动应用(阴影条)传递的卵清蛋白剂量M(单位：μg)的图表；和
图8是根据发明微凸起构件的穿透深度和持续时间的函数图表。
具体实施方式
图1图解了用于将微凸起排列可重复地冲击应用到皮肤角质层的施放器装置10。施放器装置10被配置成用以获得在皮肤角质层上的预定的和一致的微凸起构件的冲击，该微凸起构件包括微凸起排列，以借助微凸起提供皮肤角质层可接受的穿透。特别地，施放器装置10被设计成用以优化冲击在每单位面积上的能量，以借助微凸起获得皮肤角质层有效的穿透。
如将在下面进一步详细描述的，已经被确定的是施放器装置10应该为皮肤角质层的有效穿透传递微凸起构件在每单位面积上的能量范围。每单位面积上的能量范围表明在最多数量的时间内传递到皮肤位置的每单位面积上的最小能量。
如图1至图3中所示，施放器装置10的一个实施例包括装置主体12和在装置主体中可移动的活塞14。用于致动施放器以借助微凸起构件(图1中图未示)冲击皮肤角质层的帽16被提供在装置主体12上。冲击弹簧20环绕着活塞14的柱22被定位，并且相对于装置主体12向下偏置活塞。活塞14具有基本上平面的或被配置成整体表面的下表面18。当施放器装置致动时，冲击弹簧20移动活塞14并且引起微凸起构件，比如包括微凸起排列的皮肤贴(transdermalpatch)，冲击并且刺穿皮肤角质层。
图1所示为活塞14处于未举起位置，而图2所示为活塞处于举起位置。当施放器装置被举起时，活塞14在装置主体12内部被向上受压并且通过锁定机构被锁定在适当的位置。锁定机构包括在柱22上的挂钩26和在装置主体12上的具有相应横销30的柔性指状件28。当活塞14朝着装置主体12移动以压缩冲击弹簧20时，挂钩26弯曲指状件28并且搭扣在柔性指状件的相应横销30的上方。举起的步骤可通过单一压缩运动执行，该压缩运动既举起又锁定活塞14在举起位置上。
图2图解了在举起构造中带有活塞14的施放器装置10。如图2中所示，在装置位于举起位置时，活塞14上的挂钩26和装置主体12上的横销30被可释放地啮合以防止活塞在装置主体中向下的运动。
图2还图解了安装在装置主体12上的固定环34。固定环34具有被配置以摩擦配合到装置主体12上的第一端部40。固定环34的第二端部42提供皮肤角质层的接触表面。包括微凸起的微凸起构件44被安装在固定环34的第一端部40和第二端部42之间。微凸起构件44悬挂在固定环34中。微凸起构件44被安装在固定环34中的方式和微凸起构件的位置可以变化。例如，微凸起构件44可被定位在邻近固定环34的第二端部42处。
根据一个实例，微凸起构件44通过底材的易碎段被连接到底材的环形环上，该环形环连在固定环34上。当施放器装置10的活塞14被释放时，微凸起构件44通过活塞14向下的力从固定环34处被分离。备选地，微凸起构件44能可释放地连在活塞14上或定位在活塞下的皮肤上。
在活塞14举起之后，固定环34被连在装置主体12上。固定环34通过搭扣连接、卡销配合、或滑动配合被连，该滑动配合允许固定环34在装置主体12上沿着一般施放器的轴线方向滑动。
施放器装置10被描述为和微凸起构件44，比如皮肤贴，一起使用。用于本发明的皮肤贴通常包括微凸起排列、制剂储器、和背衬。然而，施放器装置10也可和没有制剂储器的微凸起构件一起使用。在该情形下，微凸起构件被用做预处理，在该预处理之后是借助单独的装置应用制剂或取样制剂。可选地，微凸起构件可结合作为微凸起上的涂覆的制剂，例如，用于皮下传递疫苗。
施放器装置10通过释放锁定机构的致动由给施放器的帽16施加向下的力来执行，而固定环34的第二端部42借助压制力被保持抵着皮肤。帽16由定位在装置主体12和帽之间的压制弹簧24向上偏置。帽16包括从帽处向下延伸的销46。当帽16被向下受压克服压制弹簧24的偏压时，销46接触柔性指状件28上的斜坡48以向外移动柔性指状件并且从挂钩26处解脱柔性指状件的横销30。当获得预定的压制力时，活塞14被释放并且向下移动以借助微凸起构件44冲击皮肤角质层。图3图解了在装置已经被致动之后的施放器装置10，并且微凸起构件已经被冲击抵着皮肤角质层。
压制弹簧24是如此挑选的以致在施放器装置10被致动之前必须获得预定的压制力。压制力引起皮肤角质层通过固定环34的表面42被绷紧，使得皮肤在微凸起构件44冲击皮肤时处于最佳的张力下。
通过压制弹簧24应用的压制力优选地被挑选以引起固定环34的第二端部42将范围大约是0.01兆帕至10兆帕(MPa)的张力应用到皮肤上，更优选地，大约是0.05兆帕至2兆帕。当活塞14被释放时，固定环34的皮肤接触表面42被保持抵着皮肤的压制力优选地至少是0.5kg，并且更优选地是至少1.0kg。
压制弹簧24和冲击弹簧20之间的平衡允许在不引起指状件46释放锁定机构的情况下通过按压帽16使活塞14举起。换句话说，在给施放器装置10应用举起力时，冲击弹簧20将在压制弹簧24偏移之前偏移。
冲击弹簧20被挑选以将力应用到活塞上，该活塞可获得微凸起构件44抵着皮肤角质层的预定冲击。微凸起构件44通过能量被冲击，该能量借助微凸起可提供希望的皮肤穿透。冲击弹簧20还优选地被挑选以在不超过引起受试者(subject)不适的冲击的情况下获得希望的皮肤穿透。
微凸起构件抵着皮肤角质层的冲击由施放器装置下列的特征确定：1)活塞14从举起和锁定位置(图2中所示)运行到皮肤的距离(x)；2)当活塞14处于举起和锁定位置时冲击弹簧20中的压缩量；3)当冲击弹簧20从举起和锁定位置移动到皮肤冲击位置时该弹簧的比率(k)；4)冲击弹簧20的势能(PE)被转化为对皮肤的动能(KE)的时间(t)；5)移动的冲击活塞和具有微凸起排列的贴布的质量(m)；6)与将贴布保持在固定器上的易碎连接件的摩擦或破损相关联的任何能量损失(L)；和7)冲击面积(A)。施放器装置外部的条件包括微凸起构件的构造和冲击的皮肤条件(比如，绷紧的或未绷紧的)也影响冲击。这些施放器装置外部的条件在确定希望的冲击能量时将被考虑。
微凸起排列每单位面积(A)上的冲击能量(P)通过下面被界定：
P/A＝(KE)/(A)(t)
其中：PE＝KE+L
PE＝0.5(k)(x)2
KE＝0.5(m)(v)2
P＝(KE)/(t)
P/A＝(KE)/(A)(t)
在本发明优选的实施例中，微凸起构件44抵着受试者的皮肤被冲击，方式是在10毫秒或小于10毫秒的穿透时期内微凸起构件排列面积的每cm2上冲击能量(P)至少0.05焦耳；穿透时期被界定为从微凸起构件44初始接触着皮肤(基本上没有使皮肤偏移)到构件44穿透进皮肤停止的时间周期内。更优选地，冲击能量是在不大于1毫秒的穿透时期内每cm2上至少0.1焦耳。
如本领域中一个具有普通技术的人员将能理解的，由于微凸起构件44在记录的穿透停止点处(也就是，最大的穿透深度)的速度等于零，所以当构件44接触到皮肤时该构件的速度必须大于穿透期间的平均速度。记录的关系在图8中以绘图的方式图解，其中速度等于曲线的斜率。因此，例如，如果微凸起构件44在小于10毫秒内运行的穿透深度大于100μm，那么构件44必须以大于0.01mm/sec的速度接触皮肤。
实例
下面是在人的皮肤上做测试时具有冲击弹簧的施放器系统的实例，该弹簧提供每单位面积上可接受的能量以用于传递微凸起构件。在本文中先前描述的施放器10被配置有三个不同的冲击弹簧，该弹簧具有如下所示的不同的弹簧常数和长度。这三个施放器/弹簧构造被认为用于传递具有下列三个不同面积的微凸起排列是可接受的。传递的微凸起装置基本上相似于图5中图解的具有长度大约是250μm的微刀片的装置。
  微刀片排列面积   弹簧   弹簧常数(K)   弹簧长度(L)   传递的总能量   能量/面积
  1cm2   #71512   9.3lb/in   1.75in   0.36J   0.36J/cm2
  2cm2   #71526   14lb/in   1.75in   0.63J   0.32J/cm2
  3.3cm2   #71527   12lb/in   2.00in   1.07J   0.32J/cm2
lb/in——磅/英尺，in——英尺，J——焦耳，J/cm2——焦耳/cm2
冲击弹簧20优选地被挑选以传递最小数量是每cm2上0.05焦耳的能量，该能量在小于10毫秒(msec)内被传递。优选的能量数量是最小每cm2上0.10焦耳，该能量是在小于1毫秒内被传递。由冲击弹簧20传递的最大数量的能量是大约每cm2上0.3焦耳。被传递的最大数量的能量的确定是基于使用额外的能量以获得额外的刀片穿透和希望以防止由借助微凸起构件冲击皮肤角质层引起的不适(比如，疼痛和损伤)之间的平衡。
图4图解了用于手动致动的具有不同形状和释放按钮86的施放器80的备选实施例。根据本实施例，使用者抓住施放器装置80的把柄82，并且抵着皮肤角质层按压装置的下端84。施放器装置80的致动由按压释放按钮86来手动执行，并且当释放按钮86受压时压制力的数量被手动控制并且是独立的。当获得预定的压制力并且释放按钮86受压时，图4的施放器80可包括在施放器把柄82上指示使用者(比如，通过听觉、触觉、或视觉信号)的压制指示器。
根据本发明，施放器装置10，80相对于直立的方位被描述，其中微凸起构件44从装置的活塞侧被应用，该活塞侧在附图中的装置底部被图解。应该被理解的是施放器装置可在其它的方位中被使用。
尽管施放器装置10和施放器装置80是装有弹簧的，但是本领域的那些技术人员可以理解的是其它公知的能源(比如，压力、电力、磁力和其它除了压缩弹簧之外的偏置构件，比如张力/拉伸弹簧和橡皮圈)可取代弹簧20被使用，并且只要这种可选能量源在冲击处提供指定的最小能量就可被考虑为是能源的等同物。
图6中所示是压力驱动的施放器装置的一个实例。压力驱动的施放器60具有管状体61，该管状体带有凹进的帽63。凹进的帽具有中心孔64，活塞杆单元65的杆67设置穿过该孔。在杆67的上端设置有活塞66，该活塞滑动地并且密封地啮合着体61的内表面。如所看到的，活塞66还在体61中将内部空间分成上室71和下室72。杆67也滑动地并且密封地啮合着凹进的帽63中的中心孔64。设置在杆67的下端的是冲击头68，该冲击头适合于抵着受试者的皮肤冲击在本文中其它地方描述的皮肤-刺穿微凸起构件。为了操作施放器60，通过按压冲击头68，活塞66从邻近凹进的帽63的位置处移动并且朝着孔69向上滑动。当活塞66在体61的内部中向上移动时，室71中的空气通过孔69被排出。进一步地，由于活塞66与体61的内表面的密封接触以及杆67和孔64的密封接触，在室72中形成了部分真空。当冲击头68啮合着凹进的帽63的下表面时，滑动挂钩74通过体61的开口73被按压。任选地，第二滑动挂钩74′被设置在开口73′中。因此，滑动挂钩74和滑动挂钩74′抵着由室72中的部分真空施加的力被用来抵着帽63保持冲击头68。一旦被滑动挂钩74和滑动挂钩74′固定，微凸起构件就可被安装到冲击头68的下表面。一旦这个完成，施放器60就抵着受试者的皮肤被放置，同时边缘62接触着皮肤。然后滑动挂钩74被拔出，以引起冲击头68抵着皮肤冲击安装的微凸起构件，使得微凸起刺穿皮肤。
任选地，孔69可被除去。在这种构造中，活塞杆单元65不仅由形成在室72中的部分真空驱动，而且被室71中的正压力(也就是，高于大气压)驱动。
图5图解了和本发明一起使用的用于刺穿皮肤角质层的微凸起构件的一个实施例的部分。图5所示为多个呈微刀片90的微凸起。微刀片90从具有开口94的薄片92处以基本上90°的角延伸。薄片92可被结合在制剂传递贴布或制剂取样贴布中，该贴布包括制剂储器和用于将贴布粘合到皮肤角质层上的粘合剂。在WO 97/48440、WO97/48441、WO 97/48442中可以发现包括微凸起排列的制剂传递和取样贴布的实例。图5中没有储器的微凸起排列还可作为皮肤预处理被应用。
在本文中使用的用语“微凸起”指代非常微小的皮肤角质层刺穿元件，典型地该元件的长度小于500μm，并且优选的小于250μm，该元件在皮肤角质层中制造穿透。为了穿透皮肤角质层，微凸起优选的长度是至少10μm，更优选地是至少50μm。微凸起可有不同的形状，比如针、空心针、刀片、销、冲孔器、以及它们的结合体。
在本文中使用的用语“微凸起构件”指的是包括多个用于刺穿皮肤角质层的微凸起的构件。微凸起构件的形成可通过从薄的薄片处切割多个刀片并且从薄片的平面向外折叠每一个刀片以形成图5中所示的构造。微凸起构件也可以其它公知的方式形成，比如通过在朱克(Zuck)WO 99/29364中公开的沿着每一个条的边缘连接多数个具有微凸起的条，该专利通过引用结合于本文中。微凸起构件可包括注射液剂的空心针。
在授权给高德赛尔(Godshall)等人的第5,879,326号美国专利、授权给甘德顿(Ganderton)等人的第3,814,097号美国专利、授权给格劳斯(Gross)等人的第5,279,544号美国专利、受权给李(Lee)等人的第5,250,023号美国专利、授权给格斯特尔(Gerstel)等人的第3,964,482号美国专利、授权给克莱维茨(Kravitz)等人的重发行第25,637号美国专利，以及第WO 96/37155号、第WO 96/37256号、第WO 96/17648号、第WO 97/03718号、第WO 98/11937号、第WO 98/00193号、第WO 97/48440号、第WO 97/48441号、第WO 97/48442号、第WO98/00193号、第WO 99/64580号、第WO 98/28037号、第WO 98/29298号、和第WO 98/29365号PCT公开中描述了微凸起排列的实例，所有这些专利通过引用被完整地结合于本文中。
本发明的装置可与制剂传递、制剂取样、或二者结合使用。特别地，本发明的装置与通过皮肤的药物传递、通过皮肤的分析物取样、或二者结合使用。可被传递的制剂的实例包括药物和疫苗。可被取样的身体分析物的实例是葡萄糖。与本发明一起使用的通过皮肤的传递装置包括，但不局限于被动装置、渗透装置、压力驱动装置、和电迁移装置。与本发明一起使用的通过皮肤的取样装置包括，但不局限于被动装置、负压驱动装置、渗透装置、和反电迁移装置。本发明的通过皮肤的装置可与其它增加制剂流量的方法，比如皮肤渗流增强器，结合使用。
本发明的装置可与微凸起构件，比如具有将贴布粘合到皮肤上的粘合剂的通过皮肤的传递贴布或取样贴布，一起使用。备选地，微凸起构件和传递贴布或取样贴布可是两个独立的元件，其中微凸起构件在应用传递贴布或取样贴布之前被用于预处理。
实例1
钛微凸起构件包括圆形薄片(薄片面积是2cm2)，该薄片具有如图5中所示形状和构造的微凸起(微凸起长度是360μm，并且微凸起密度是190个微凸起/cm2)，该钛微凸起构件涂覆有模型蛋白质疫苗卵清蛋白。准备了200mg/mL荧光素标记卵清蛋白的水性涂覆溶液。为了涂覆，微凸起构件被短暂地浸没在该溶液中、吹干、并且允许在室温下通宵干燥。随后的分析表明微凸起构件被200μg/cm2至250μg/cm2的卵清蛋白涂覆。
在无毛豚鼠(HGPs)上执行的研究用于评估在微凸起构件短暂的(5秒)应用后皮肤中对卵清蛋白的吸收。应用的系统包括涂覆的微凸起构件，该构件被粘合到背面是丙烯酸酯粘合剂(8cm2圆盘)的低密度聚乙烯(LDPE)的中心。在一组五个HGPs中，系统和冲击施放器一起应用。冲击施放器抵着动物的皮肤以在小于10毫秒内的冲击能量为0.42J的方式冲击系统，并且系统在与皮肤接触5秒之后被移走。在第二组五个HGPs中，系统使用2kg/cm2的手动压力被应用到皮肤上，在适当的位置保持5秒，然后被移走。在两组中，通过将微凸起很好地保持在皮肤中显示穿透是相似的。系统被移开后，残余的药物被彻底地从皮肤上洗去，并且在微凸起构件应用的位置处进行8mm皮肤活组织检查。通过在由J.T.贝克(Baker)(纽约，美国)出售的季铵盐氢氧化物((二异丁基甲苯氧基乙氧基乙基)(二甲基)苯甲铵氢氧化物)，1M乙醇中溶解的皮肤活组织检查样本和由荧光计执行的定量可以确定传递到皮肤中的卵清蛋白的总量。结果显示冲击应用导致卵清蛋白的平均传递是30.1μg，而手动应用的卵清蛋白的平均传递仅有6.6μg。
实例2
第二个试验是用干涂覆卵清蛋白来执行以比较冲击应用和手动应用之后的传递，该传递使用不同的肽微凸起构件和较长的应用时间。准备200mg/mL荧光素标记卵清蛋白的水性涂覆溶液。微凸起构件(显微投影长度是214μm，无保持特征，292个显微投影/cm2，2cm2圆盘)被短暂地浸没在涂覆溶液中、吹干并且允许在室温下通宵干燥。随后的分析表明微凸起构件被200μg/cm2至250μg/cm2的卵清蛋白涂覆。
在无毛豚鼠(HGPs)上执行传递研究。应用的系统包括涂覆的微凸起构件，该构件被粘合到背面是丙烯酸酯粘合剂(8cm2圆盘)的LDPE的中心。在一组五个HGPs中，微凸起构件的应用由冲击施放器(在小于10毫秒内0.2J/cm2)来执行并且系统在与接触皮肤5秒之后被移走。在第二组五个HGPs中，系统使用2kg/cm2的手动压力被应用到皮肤上，在适当的位置保持5秒，然后被移走。两组额外的无毛豚鼠如上面所描述的被对待，除了在应用之后，系统在与皮肤接触1小时后被撤去。系统被移开后，残余的药物被彻底地从皮肤上洗去，并且在微凸起构件应用的位置处进行8mm皮肤活组织检查。通过在季铵盐氢氧化物中溶解的皮肤活组织检查样本和由荧光计执行的定量可以确定传递到皮肤中的卵清蛋白的总量。图7中显示了在两个时期(t)内传递的卵清蛋白数量(M)的结果，并且表明在与手动应用相比的冲击应用之后的较高传递是独立于应用的时间。
实例1和实例2表明与手动应用相比，使用冲击应用传递的卵清蛋白的较高数量是独立于微凸起构件的设计、涂覆的类型和应用的时间。
尽管本发明通过参考其优选实施例进行了详细地描述，但是对本领域的一个技术人员显而易见的是在不偏离本发明的情况下可以做出不同的变化和修改以及应用等同物。

Claims (3)

1.一种通过受试者的皮肤角质层传送制剂的方法，所述方法包括步骤：
提供具有一个或多个皮肤角质层-刺穿微凸起的微凸起构件；
接近所述受试者的皮肤位置放置所述微凸起构件；
用冲击力撞击所述微凸起构件，由此所述微凸起构件将在穿透时期不大于10毫秒内的所述微凸起构件的大约0.05至3焦耳每平方厘米范围的冲击能量传递给所述皮肤角质层，并且由此所述皮肤角质层-刺穿微凸起中的至少一个形成穿过所述受试者的所述皮肤角质层的微裂口；和
通过所述微裂口传送所述制剂。
2.一种通过受试者的皮肤角质层传送制剂的方法，所述方法包括步骤：
提供具有一个或多个皮肤角质层-刺穿微凸起的微凸起构件；
用冲击力撞击所述微凸起构件，由此所述微凸起构件将在穿透时期是1至10毫秒范围内的所述微凸起构件的大约0.1至0.3焦耳每平方厘米范围的冲击能量传递给所述皮肤角质层，并且由此所述皮肤角质层-刺穿微凸起中的至少一个形成穿过所述受试者的所述皮肤角质层的微裂口；和
通过所述微裂口传送所述制剂。
3.一种通过受试者的皮肤角质层传送制剂的方法，所述方法包括步骤：
提供具有一个或多个皮肤角质层-刺穿微凸起的微凸起构件；
提供适合提供第一冲击力的冲击施放器；
接近受试者的皮肤位置放置所述微凸起构件；
接近与所述微凸起构件有操作关系的所述皮肤位置放置所述冲击施放器；
致动所述冲击施放器，以便将所述第一冲击力传递给所述微凸起构件，由此所述微凸起构件将在穿透时期是1至10毫秒范围内的所述微凸起构件的0.1至0.3焦耳每平方厘米范围的冲击能量传递给所述皮肤角质层，并且由此所述皮肤角质层-刺穿微凸起中的至少一个形成穿过所述受试者的所述皮肤角质层的微裂口；和
通过所述微裂口传送所述制剂。
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