CN101010107A - 监测肾功能的发光金属络合物 - Google Patents

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CN101010107A CNA2005800287053A CN200580028705A CN101010107A CN 101010107 A CN101010107 A CN 101010107A CN A2005800287053 A CNA2005800287053 A CN A2005800287053A CN 200580028705 A CN200580028705 A CN 200580028705A CN 101010107 A CN101010107 A CN 101010107A
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Abstract

本发明一些实施方案被描述涉及式I的金属络合物，其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是其特征在于能够提供(例如吸收和/或发射)适当的电磁信号的触角(antenna)。本发明一些实施方案涉及对应于式I的金属络合物的配体。本发明一些实施方案涉及使用至少一种式I的金属络合物测定肾功能的方法。

Description

监测肾功能的发光金属络合物
技术领域
本发明涉及荧光二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)金属络合物、相应的DTPA配体、以及使用所述金属络合物监测肾功能的方法。
技术背景
应当注意的是，本申请通篇中的各种出版物按照方括号中的阿拉伯数字进行引用。对应于各引用数字的完整引用文献罗列在说明书末尾。在此将这些出版物的全部内容引入作为参考，以全面和清楚地描述本发明所属现有技术的水平。
急性肾功能衰竭(ARF)是一般医学外科医院认为的患者常见疾病。而且，大约半数患者发展成ARF死亡，并且幸存者面临着显著增长的发病率和延长的住院治疗[1]。早期诊断是非常重要的，这是因为肾衰竭常常无症状，而是需要仔细追踪血液中的肾功能标志物。为了使由各种临床、生理和病理症状引起的急性肾衰竭的风险最小化，躺在病床上的患者特别需要进行肾功能的动态监控[2-6]。对于危重患者或受伤患者而言尤其重要，这是因为很大百分比例的这些患者面临着导致死亡的多器官衰竭(MOF)的危险[7，8]。MOF是肺、肝和肾的连续衰竭，是由一种或多种严重病因如急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、高代谢、低血压、持久性炎性病灶或脓毒病综合征引发的。导致MOF的低血压和休克的常见组织学特征包括组织坏死、血管充血、间质水肿和细胞水肿、出血和微血栓。这些变化以递减的频率影响肺、肝、肾、肠、肾上腺、脑和胰腺[9]。由创伤早期状态到临床表现MOF的转变是以肝衰竭和肾衰竭的程度以及死亡率风险由约30％升至约50％作为标志的[10]。
目前通常是通过粗略的测量如尿量和血浆肌酸酐水平来测定肾功能的[11-13]。这些值常常产生误导，因为上述数值受年龄、水合状态、肾脏灌注、肌肉量、饮食摄入量以及很多其它临床和人体测量变量影响。此外，抽样后数小时获得的单个值难以与其它重要的生理学事件如血压、心输出量、水合状态和其它特定的临床事件(例如出血、菌血症、通风装置(ventilator settings)等)联系起来。通过24小时尿收集可以获得大概的肾小球滤过率(GFR)，但是该方法需要收集24小时，更多若干小时来分析以及精确的床边收集技术。不幸地是，到检测患者GFR的时候可能因为太迟而不能对患者进行治疗，从而没有任何救助肾的希望。获得新的或重复的数据同样麻烦。有时，血清肌酸酐的变化必需进一步基于尿电解质、重量克分子渗透压浓度和衍生的计算结果如“肾衰竭指数”或“钠的分级排泄”的数值进行修正。在延后的精确计算之后，这就需要另外的在与尿样品同时采集的血清样品。通常是根据肾功能调节药物的给药量，因此这可能与它们所基于的数值同样不准确、延后和难于再评估。最后，危重病人群中的临床决策在时间上和其准确性方面常常同样重要。因此，需要开发出使用非电离辐射的改进装置和方法来测量GFR。在特定但是变化的环境下使用外源性标记实时、精确、可反复测量肾排泄率的有效性将意味着对任何目前可使用或广泛实践的方法的实质性改进。此外，因为这样的方法将仅仅依赖于外源性化学实体的肾清除率，因此其测量结果将是绝对的，不需要基于年龄、肌肉量、血压等进行主观判断。事实上，如果开发出这样的方法，将意味着特定患者在特定环境下的肾功能性质随时处于精确的状态。
亲水性阴离子物质通常被认为是由肾排泄的[14]。通过两种途径即肾小球滤过和肾小管分泌发生肾清除；后者需要有效转运过程，因此预期经由该途径的物质清除对于大小、电荷和亲油性具有非常特殊的属性。广为接受的是，GFR水平代表了肾功能在健康或患病情况下的最佳总体测量[15]。然而不幸的是，通过肾的大多数物质是通过肾小球过滤的。典型的外源性肾药剂的结构如图1和2所示。通过肾小球滤过清除的物质(在下文中称作‘GFR剂’)包括菊粉(1)、肌酸酐(2)、碘酞酸盐(3)[16-18]、99mTc-DTPA(4)和51Cr-EDTA(5)，通过肾小管分泌清除的物质包括99mTc-MAG3(6)和邻-碘马尿酸钠(7)[16，19，20]。其中，菊粉被认为是GFR测量的“黄金标准”。图1和2中所示的除肌酸酐之外的所有化合物需要进行放射性同位素检测。
正如对于本领域技术人员显而易见的那样，对于结构1-7的粗略检查并不能清楚地查明负责引导分子经由特定的肾途径清除的敏感因子。显然，整体物理化学特征如电荷、分子量或亲油性甚至不足以解释清除的模式。菊粉(1，MW～5000)和肌酸酐(2，MW 113)都是通过肾小球过滤的。在另一方面，阴离子铬配位化合物5(MW 362)和锝配位化合物6(MW 364)是通过不同的途径清除的。基于上述极其有限的化合物组合的构效关系(SAR)数据不足以确定两种清除途径之间的微妙差异。因此，在本发明当时，不可能依赖于现有技术出版物而获得合理设计出新GFR药剂的充分技术教导或动机。因此，必须对每一种新化合物进行试验，然后与已知GFR药剂如99mTc-DTPA(4)或菊粉(1)对照来证实其清除途径。
如前所述，目前已知的大多数外源性肾药剂具有放射性。目前在商业上尚无任何一种使用非放射性外源性GFR药剂来评价特定肾功能的可靠、连续、且可重复的床边方法可以使用。在该非放射性方法中，荧光测量具有最佳的灵敏度。原则上有两种设计荧光GFR药剂的常规方法。第一种方法包括增强本身发射性较差的已知肾药剂(例如镧系元素或过渡金属络合物)的荧光；第二种方法包括将本身亲脂的强荧光常规染料转化成亲水的阴离子物质，使得它们通过肾清除。本发明着眼于前一种方法。DTPA、DTPA-单酰胺、DTPA-双酰胺和在配体亚乙基部分被取代的DTPA的金属络合物已被广泛用于生物医学应用中，并已经显示出通过肾清除。[21、22和23]中描述的工作已经独立地揭示了由聚氨基羧酸酯配体衍生的发光性金属络合物在测量肾清除率中的用途。
通过分子内能量传递过程增强荧光的方法已得到很好的证实[24]，并且已经通过配体-金属能量传递被应用于增强金属离子的荧光[25-28]。该方法实质上包括设计含有“触角(antenna)”的金属络合物。本文中使用的触角是指具有高光子捕获横截面的部分(moiety)，所述光子捕获横截面位于距其中所述部分具有大表面积和可极化电子云的金属离子的最佳距离(称作‘Foster’距离)。触角和金属离子之间的距离为约2-20，优选为约3-10。
下面描述了用于提供器官功能相关数据的改进方法中的新荧光DTPA络合物。这些络合物据说能够实时、精确、反复地测量肾排泄率。
发明概述
本发明第一方面涉及下式I的DTPA络合物。对于该第一方面，M通常是其吸收和发射出现在可见光和/或NIR区域的金属离子，并且n至少是1。式I中的至少一个取代基X1-X3和R1-R5通常是触角。可以任选地引入其余的R和/或X基团以优化该金属络合物的生物学和/或理化性质。Y1和Y2中的每一个独立地是连接触角或其它取代基与DTPA的单键或间隔基(spacer)。
在本发明第二方面，提供了对应于式I络合物的DTPA配体。该第二方面的DTPA配体据信可用于制备金属络合物如式I的金属络合物。
Figure A20058002870500121
式I
本发明的第三方面涉及使用至少一种金属络合物如一种或多种式I的金属络合物来测定肾功能的方法。关于该第三方面，将有效量的能够在不同波长下吸收和发射电磁辐射的金属络合物(例如式I的金属络合物)给药于患者(例如哺乳动物如人对象或其它动物对象)体内。检测由患者体内的身体部分发射出来的信号(例如一次或多次、或者实时连续地检测)。该信号来自在检测过程中尚未从身体除去的(一种或多种)金属络合物。基于检测到的信号来测定肾功能。
附图简述
图1：通过肾小球滤过清除的分子结构。
图2：通过肾小管分泌清除的分子结构。
图3：触角在DTPA中羧基位上的连接。
图4：触角在DTPA的亚乙基(ethylene)单元中β-位上的连接。
图5：触角在DTPA的中心乙酸酯α-碳上的连接。
图6：触角在DTPA的亚乙基单元中α-位上的连接。
图7：正常大鼠的Tc-DTPA生物分布的棒图(Bar graph)。
图8：正常大鼠的111In-DTPA-单(香豆素酰胺)络合物生物分布的棒图。
图9：正常大鼠的111In-DTPA-单(水杨酰胺)络合物生物分布的棒图。
图10：正常大鼠的111In-DTPA-单(1-萘酰胺)络合物生物分布的棒图。
图11：正常大鼠的111In-HMDTPA-1-萘基氨基甲酸乙酯络合物生物分布的棒图。
图12：正常大鼠的111In-DTPA-双(水杨酰胺)络合物生物分布的棒图。
图13：正常大鼠的111In-DTPA-单(吡嗪基氨基)乙酰胺络合物生物分布的棒图。
图14：正常大鼠的111In-DTPA-单(喹喔啉基氨基)乙酰胺络合物生物分布的棒图。
发明详述
本发明的示例性实施方案中包括式I的肾功能监测组合物。关于这些实施方案，M是其吸收和发射出现在可见光和/或NIR区域的金属离子，且n在1-5间变化。合适的金属离子M包括但不限于镧系元素系如Eu、Tb、Dy和Sm，且过渡金属如Rh、Re、Ru和Cr，且IIIb族金属如Ga和In等。例如，在某些实施方案中，M选自Eu、Tb、Dy、Sm、Rh、Re、Ru、Cr和In。
式I
作为对示例性实施方案的进一步说明，X1、X2和X3中的每一个独立地是触角(antenna)、-O-、-NH(CH2)aOH、-NH(CH2)aCO2H、-NH(CH2)aSO3 -、-NH(CH2)aOSO3 -、-NH(CH2)aNHSO3 -、-O(CH2)aSO3 -、-O(CH2)aOSO3 -、-O(CH2)aNHSO3 -、-NH(CH2)aPO3H-、-NH(CH2)aPO3 ＝、-NH(CH2)aOPO3H-、-NH(CH2)aOPO3 ＝、-NH(CH2)aNHPO3H-、-NH(CH2)aNHPO3 ＝、-O(CH2)aPO3H-、-O(CH2)aPO3 ＝、O(CH2)aOPO3H-、-O(CH2)aOPO3 ＝、-O(CH2)aNHPO3H-和-O(CH2)aNHPO3 ＝；a的范围是1-6。R1-R5中的每一个独立地是触角、氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基、C1-C10多羟基烷基、羧基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、-(CH2)bSO3 -、-(CH2)bOSO3 -、-(CH2)bNHSO3 -、-(CH2)bCO2(CH2)cSO3 -、-(CH2)bOCO(CH2)cbSO3 -、-(CH2)bCONH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bNHCO(CH2)cSO3 -、-(CH2)bNHCONH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bNHCSNH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bOCONH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bPO3H-、-(CH2)bPO3 ＝、-(CH2)bOPO3H-、-(CH2)bOPO3 ＝、-(CH2)bNHPO3H-、-(CH2)bNHPO3 ＝、-(CH2)bCO2(CH2)bPO3H-、-(CH2)bCO2(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bOCO(CH2)cPO3H-、-(CH2)bOCO(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bCONH(CH2)cPO3H-、-(CH2)bCONH(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bNHCO(CH2)cPO3H-、-(CH2)bNHCO(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bNHCONH(CH2)cPO3H-、-(CH2)bNHCONH(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bNHCSNH(CH2)cPO3H-、-(CH2)bNHCSNH(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bOCONH(CH2)cPO3H-和-(CH2)bOCONH(CH2)cPO3 ＝。成分b和c范围是1-6，且X1、X2、X3和R1-R5中的至少一个为触角。
Y1和Y2中的每一个独立地是单键或间隔基，如-(CH2)m-、-(CH2)mO-、-(CH2)mOCO-、-(CH2)mCO2-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mNHCSNH-、-(CH2)mOSO2-、-(CH2)mOSO3-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mNHSO2-和-(CH2)mSO2NH-。在一些实施方案中，m在1-10之间变化，而在其它实施方案中，m在1-6之间变化。
式II
本发明一些实施方案包括对应于式I的金属络合物的配位体。该实施方案由上式II所示。式II中的X1-X3、Y1和Y2、和R1-R5相应于式I中定义的相同取代基。对于以阴离子形式表示的取代基X1-X3和R1-R5而言，值得注意的是，那些取代基可以任选地为相应的中性形式(例如-O-可以是-O-或-OH)。
关于上式I组合物的示例性实施方案，如果R1-R5是氢且如果Mn+是镧系元素离子，则X1-X3不衍生自苯胺、苄胺、2-氨基甲基-吡啶、1-氨基-萘、2-氨基萘、7-氨基-4-甲基香豆素、4-氨基水杨酸、2-(2-氨基乙基)氨基吡嗪、2-(2-氨基乙基)-氨基吡嗪、2-(2-氨基乙基)氨基喹喔啉-2-羧酸或2-(2-氨基乙基)-氨基喹喔啉-2-甲酰胺。此外，如果X1-X3是-O-且如果Mn+是镧系元素离子，则R1-R5不为苯基或苄基。
关于上式II的配位体，如果R1-R5是氢，则X1-X3不衍生自苯胺、苄胺、2-氨基甲基-吡啶、1-氨基萘、2-氨基-萘、7-氨基-4-甲基香豆素、4-氨基水杨酸、2-(2-氨基乙基)氨基吡嗪、2-(2-氨基乙基)-氨基吡嗪、2-(2-氨基乙基)氨基喹喔啉-2-羧酸或2-(2-氨基乙基)-氨基喹喔啉-2-甲酰胺。此外，如果X1-X3是-O-，则R1-R5不为苯基或苄基。
“触角”是指优选其吸收和发射出现在可见光和/或NIR区域的基团。合适的触角通常是芳族或杂芳族生色团，其衍生自未取代的或取代的芳族或杂芳族化合物。芳族或杂芳族化合物可以由式Ar-Z所示，其中Z是连接基团(linker)，触角可以由式Ar-Z′-所示。基础芳族或杂芳族环结构优选是单环或双环，并含有5-10个碳原子。芳族或杂芳族环结构可以任选含有除了Z之外的取代基(例如烷基如甲基)。这种取代的Ar-Z化合物的实例是7-氨基-4-甲基香豆素。芳族或杂芳族环结构还可以任选被一个或多个亲水基团W取代。合适的W基团包括但不限于-COOH、-NH2、-OH、-SO3H、-PO3H2等。针对一些实施方案的肾药剂的改进，芳族或杂芳族环结构被至少一个W基团取代。
合适的触角包括但不限于衍生自取代或未取代的苯、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、萘、喹啉、喹喔啉(还称作2，3-苯并吡嗪或喹嗪)、香豆素、苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并咪唑、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、吡咯并哒嗪、吡咯并吡嗪等的Ar-Z′-基团。尽管触角可以是任何的芳族或杂芳族部分，但是为了使配体到金属的能量转移效率最大化，优选选自这样一种触角，其中触角的至少一个电子吸收谱带基本上与金属离子的至少一个激发或吸收谱带匹配。合适的Z基团包括但不限于氨基、羟基、羧基(-COOH)、羧酸盐(carboxylate)(-COOH的盐)、酰基卤、烷基卤或磺酸基(sulfonate)、磺酰卤、磷酰氯、N-琥珀酰亚胺酯、氯甲酸基(chloroformate)、异氰酸基(isocyanate)、酰基叠氮化物、异硫氰酸基(isothiocyanate)等，其中优选的卤化物是氯化物。触角中的间隔基Z′的位置并不关键。本领域技术人员应当容易理解的是，只要触角和金属离子之间的距离和吸收/发射波长对能量转移是有效的，则适应间隔基/连接基团的任何合适的位置都应当是适当的。在一些实施方案中，触角和金属离子之间的距离介于约2和约20之间，在其它实施方案中介于约3和约10之间。
Ar-Z化合物的实例包括但不限于7-氨基-4-甲基香豆素、4-氨基水杨酸、1-氨基萘、氨基吡嗪、二氨基吡嗪、吡嗪羧酸、吡嗪甲酰胺、2，5-二氨基-3，6-二氰基吡嗪、3，6-二氨基-2，5-吡嗪二羧酸、3，6-二氨基-2，5-吡嗪二羧酸酯和3，6-二氨基-2，5-吡嗪二甲酰胺。
本发明的组合物和配体优选包含至少一个触角。例如，一些实施方案包括1-3个触角，而其它实施方案包括1-2个触角。其它实施方案还可以包括其它合适数量和范围的触角。
在一组由式I所代表的化合物中，M选自Eu、Tb、Dy、Sm、Rh、Re、Ru、Cr和In；n在1-5之间变化；X1是触角；X2和X3中的每一个独立地是-O-、-NH(CH2)aOH、-NH(CH2)aCO2H、-NH(CH2)aSO3 -或-O(CH2)aSO3 -；a的范围是1-6；Y1和Y2中的每一个独立地是单键、-(CH2)m-、-(CH2)mO-、-(CH2)mOCO-、-(CH2)mCO2-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mNHCSNH-、-(CH2)mOSO2-、-(CH2)mOSO3-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mNHSO2-或-(CH2)mSO2NH-；m在1-10之间变化；R1-R5中的每一个独立地是氢、C1-C10羟烷基、羧基、C1-C10羧基烷基、-(CH2)bSO3 -、-(CH2)bNHSO3 -、-(CH2)bOCO(CH2)bSO3 -、-(CH2)bCONH(CH2)cSO3 -或-(CH2)bNHCO(CH2)cSO3 -；且b和c独立地是1-6。
作为另一组由式I所代表的化合物，M是Eu、Tb、Dy、Sm、Rh、Re、Ru、Cr或In；n在1-5之间变化；X1是触角；X2和X3中的每一个是-O-；Y1和Y2中的至少一个是-(CH2)mO-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mOSO2-或-(CH2)mNHSO2-；其它的(如果有的话)Y1和Y2是单键、-(CH2)m-、-(CH2)mO-、-(CH2)mOCO-、-(CH2)mCO2-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mNHCSNH-、-(CH2)mOSO2-、-(CH2)mOSO3-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mNHSO2-或-(CH2)mSO2NH-；m在1-10之间变化；且R1-R5中的每一个是氢。
在又一组由式I所代表的化合物中，M是Eu、Tb、Dy、Sm、Rh、Re、Ru、Cr或In；n在1-5之间变化；Y1和Y2中的每一个独立地是单键、-(CH2)m-、-(CH2)mO-、-(CH2)mOCO-、-(CH2)mCO2-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mNHCSNH-、-(CH2)mOSO2-、-(CH2)mOSO3-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mNHSO2-或-(CH2)mSO2NH-；m在1-10之间变化；R1是触角；X1-X3中的每一个独立地是-O-、-NH(CH2)aOH、-NH(CH2)aCO2H、-NH(CH2)aSO3 -或-O(CH2)aSO3 -；a的范围是1-6；R2-R5中的每一个独立地是氢、C1-C10羟烷基、羧基、C1-C10羧基烷基、-(CH2)bSO3-、-(CH2)bNHSO3 -、-(CH2)bOCO(CH2)bSO3 -、-(CH2)bCONH(CH2)cSO3 -或-(CH2)bNHCO(CH2)cSO3 -；且b和c独立地是1-6。
在再一组由式I所代表的化合物中，M是Eu、Tb、Dy、Sm、Rh、Re、Ru、Cr或In；n在1-5之间变化；R1是触角；X1-X3中的每一个是-O-；Y1和  Y2中的至少一个是-(CH2)mO-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mOSO2-或-(CH2)mNHSO2-；其它的(如果有的话)Y1和Y2是单键、-(CH2)m-、-(CH2)mO-、-(CH2)mOCO-、-(CH2)mCO2-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mNHCSNH-、-(CH2)mOSO2-、-(CH2)mOSO3-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mNHSO2-或-(CH2)mSO2NH-；m在1-10之间变化；且R2-R5中的每一个为氢。
在又一组由式I所代表的化合物中，M是Eu、Tb、Dy、Sm、Rh、Re、Ru、Cr或In；n在1-5之间变化；Y1和Y2中的每一个独立地是单键、-(CH2)m-、-(CH2)mO-、-(CH2)mOCO-、-(CH2)mCO2-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、(CH2)mNHCSNH-、-(CH2)mOSO2-、-(CH2)mOSO3-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mNHSO2-或-(CH2)mSO2NH-；m在1-10之间变化；R2是触角；X1-X3中的每一个独立地是-O-、-NH(CH2)aOH、-H(CH2)aCO2H、-NH(CH2)aSO3 -或-O(CH2)aSO3 -；a的范围是1-6；R1、R3、R4和R5中的每一个独立地是氢、C1-C10羟烷基、羧基、C1-C10羧基烷基、-(CH2)bSO3 -、-(CH2)bNHSO3 -、-(CH2)bOCO(CH2)bSO3 -、-(CH2)bCONH(CH2)cSO3 -或-(CH2)bNHCO(CH2)cSO3 -；且b和c独立地是1-6。
在又一组由式I所代表的化合物中，M是Eu、Tb、Dy、Sm、Rh、Re、Ru、Cr或In；n在1-5之间变化；R2是触角；X1-X3中的每一个是-O-；Y1和Y2中的至少一个是-(CH2)mO-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mOSO2-和-(CH2)mNHSO2-；另外的(如果有的话)Y1和Y2是单键、-(CH2)m-、-(CH2)mO-、-(CH2)mOCO-、-(CH2)mCO2-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mNHCSNH-、-(CH2)mOSO2-、-(CH2)mOSO3-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mNHSO2-或-(CH2)mSO2NH-；m在1-10之间变化；且R1、R3、R4和R5中的每一个是氢。
在还又一组由式I所代表的化合物中，M是Eu、Tb、Dy、Sm、Rh、Re、Ru、Cr或In；n在1-5之间变化；R3是触角；X1-X3中的每一个独立地是-O-、-NH(CH2)aOH、-NH(CH2)aCO2H、-NH(CH2)aSO3 -或-O(CH2)aSO3 -；a的范围是1-6；Y1和Y2中的至少一个独立地是单键或间隔基；m在1-10之间变化；R1、R2、R4和R5中的每一个独立地是氢、C1-C10羟烷基、羧基、C1-C10羧基烷基、-(CH2)bSO3 -、-(CH2)bNHSO3 -、-(CH2)bOCO(CH2)bSO3 -、-(CH2)bCONH(CH2)cSO3 -或-(CH2)bNHCO(CH2)cSO3 -；且b和c独立地是1-6。
在再一组由式I所代表的化合物中，M是Eu、Tb、Dy、Sm、Rh、Re、Ru、Cr或In；n在1-5之间变化；R3是触角；X1-X3中的每一个是-O-；Y1和Y2中至少一个独立地是-(CH2)mO-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mOSO2-或-(CH2)mNHSO2-；其它的(如果有的话)Y1和Y2是间隔基；m在1-10之间变化；且R1、R2、R4和R5中的每一个是氢。
本发明的触角可以通过本领域熟知的常规方法与式I中的5个羧基位或9个亚甲基位上的DTPA连接[28，29]。例如，羧基位置上的连接可以这样实现，首先DTPA二酐(8)与带有羟基或氨基的触角反应得到相应的酯和酰胺配体，接着进行金属络合作用，分别得到络合物9或10(图3)[30-32]。聚氨基羧酸酯(polyaminocarboxylate)配体的金属络合作用通常使用所需的金属氧化物、金属碳酸盐、金属卤化物或其它金属盐、以及弱的络合物如乙酰丙酮等完成。
触角与DTPA中心氮的β位碳上的亚乙基单元中的碳原子的连接，可以通过将已知的羟甲基-DTPA衍生物11[33]与Ar-Z进行缩合来完成，Ar-Z即含有活性连接基团(还被称作“handles”)如羧基、酰基卤、烷基卤或磺酸基、磺酰卤、磷酰氯、N-琥珀酰亚胺酯、氯甲酸基、异氰酸基、酰基叠氮化物、异硫氰酸基等的触角(图4)。所得到的配体12的金属络合作用可以按照上述相同方式完成，从而获得络合物13。
如图5所述，触角与连接中心氮的乙酸酯(acetate)残基中的羧基的α位上的碳原子的连接，可以通过在该位置引入羟甲基来完成。用N-(2-溴)乙基亚氨基二乙酸酯(15)[35]烷基化丝氨酸叔丁基酯(14)[34]，接着使羟基与含有前述活性连接基团的触角缩合，得到配体16。配体16的金属络合作用可以按照上述相同方式完成，得到17。
触角与中心氮α位的亚乙基单元的碳原子的连接，可以这样来完成：首先由N-苯甲酰基丝氨酰胺(18)制得羟甲基中间体19，用N-(2-溴)乙基亚氨基二乙酸酯15将其烷基化，接着使所得到的羟甲基衍生物与触角缩合(图6)。配体20的金属络合作用可以上述相同方式完成，得到21。至少一些本发明实施方案的优势之一在于合成方法可以模块方式完成，以便能以简单和快速的方式制得各种各样的DTPA-触角结合物。羟甲基-DTPA衍生物易于成为通用中间体，这是因为羟基可以转化成各种其它的官能团如氨基、甲酰基或羧基，后者可以进一步用作连接具有互补官能团的触角的handle。
根据本发明，测量体细胞生理学功能的一种方案包括：从能够在不同波长下吸收和发射电磁辐射的式I组合物中选择出合适的DTPA络合物(下文中称作“示踪剂”)，向患者体内给药有效量的该示踪剂，通过侵入或非侵入式光学探针检测示踪剂发出的信号，视临床症状需要随时测定信号强度，使强度-时间曲线与患者的生理学或病理学状态相关联。
本发明的触角可以根据目标金属离子和使用的检测装置而广泛变化。本发明的DTPA衍生物可以任选地含有不止一种增强检测灵敏度的光吸收或发射单元。剂量由本领域的技术人员很容易确定，且可以根据预期的临床操作而变化，通常是1毫微摩尔至100微摩尔。示踪剂可以通过任何合适的方法包括静脉内、腹膜内或皮下注射或输注，口服给药、通过皮肤的经皮吸收或通过吸入给予患者。可以通过本领域已知的光学荧光、吸光度或光散射方法，使用侵入或非侵入式探针如内窥镜、导管、耳扣、手带、头带、表面线圈、手指探针等完成示踪剂的检测[37]。生理学功能可能与这些试剂从体液中清除的曲线和速率相关[38]。
通过比较从血液中除去示踪剂的正常和受损细胞之间的差异，测量器官或组织中这些示踪剂的清除率或蓄积率，和/或通过获得器官或组织的断层照相图片(tomographic images)来评估器官的功能。血池清除率可以由常规表面毛细血管如在耳垂或手指中发现的那些表面毛细血管非侵入性地测得，或者也可以使用血管内导管侵入性地测得。目标细胞内示踪剂的蓄积率可以采用相似的方式评估。通过对发射光子的激发波长和滤光片进行选择，可以测定示踪剂化合物的清除率。浓度/时间曲线可以通过微处理器等进行分析(优选，但不是必需实时)。
除了非侵入性技术之外，已经开发出可用于实现所需测量的改进型肺动脉导管[39]。这是对目前仅测量血管内压力、心输出量和其它血流衍生测量结果的肺动脉导管的显著改进。目前危重患者是采用这些参数来进行管理的，但是其依赖于周期性的取血和肾功能评估测试。这些实验室参数代表了非连续的数据，常常在很多患者人群中产生误导。然而，重要地是患者的评估、治疗决策和给药非常依赖于这些数据。
改进型肺动脉导管在标准的肺动脉导管顶端安装了光学传感器。这种具有波长特异性的光学传感器可以监控可光学检测的化学实体的肾功能特异性清除。因此，通过与着色稀释曲线基本上相似的方法，可以通过可光学检测化合物的消失来实时监测肾功能。对标准肺动脉导管的适当改进，通常只包括使纤维光学传感器具有波长特异性。目前已经存在结合有测量混合静脉氧饱和度的纤维光学技术的导管。
下面的实施例示例性地说明了本发明的具体实施方案。正如对本领域技术人员而言显而易见的那样，各种变化和改进都是可能的，并且预期也落入本发明所述的范围之内。
实施例1
99mTc-DTPA的制备和生物分布
通过试剂盒提供的包装说明书中所述的标准方法，将商业上购得的DTPA试剂盒(Draximage Co.，Ontario，Canada)用99mTc标记，然后给药至斯普拉-道来(氏)大鼠(3只大鼠，各时间点为15分钟、60分钟、120分钟和24小时)。将图7所示的生物分布数据作为阳性对照，确定本发明的新化合物是否通过肾小球滤过清除。
实施例2
式I化合物的制备和生物分布，其中X2是-O-；X3和R1-R5是氢；Mn+是111In3+且X1是衍生自7-氨基-4-甲基香豆素的触角；且Y1和Y2是单键。
将由Gunma University，Japan(Ozaki等，参考文献30)获得的DTPA-单(7-氨基-4-甲基香豆素)酰胺配体(1mg/mL 0.5M醋酸钠缓冲液，100μL)的母液、醋酸钠溶液(0.5M，100μL)和商购111InCl3溶液(0.1M HCl，100-200μCi/100μL)的混合物调至pH 4.5，在环境温度下保温30分钟。所得的铟络合物用反相HPLC纯化，给药至斯普拉-道来(氏)大鼠。按照与实施例1中99mTc-DTPA相同的方式完成生物分布(图8)。该铟络合物具有比99mTc-DTPA略高的肝胆清除率，但是基本上通过肾清除。
实施例3
式I化合物的制备和生物分布，其中X2、X3和R1-R5是氢；Mn+是111In3+且X1是衍生自4-氨基水杨酸的触角；且Y1和Y2是单键。
DTPA-单(4-氨基水杨基)酰胺配体由Gunma University，Japan(Ozaki等人，参考文献30)得到。该配体的铟标记和生物分布按照实施例2中描述的相同方式完成。该络合物的生物分布(图9)基本上与99mTc-DTPA的生物分布相同。
实施例4
式I化合物的制备和生物分布，
其中X2是-O-；X3和R1-R5是氢；Mn+是111In3+；X1是衍生自1-氨基萘的触角；且Y1和Y2是单键。
DTPA-单(1-氨基萘基)酰胺配体是由Gunma University，Japan(Ozaki等人，参考文献30)获得。该配体的铟标记和生物分布按照实施例2中描述的相同方式完成。该络合物的生物分布(图10)基本上与99mTc-DTPA的生物分布相同。
实施例5
式I化合物的制备和生物分布，其中X1-X3和R2-R5是氢；Mn+是In3+；R1是衍生自1-氨基萘的触角；Y1是-CH2O-；且Y2是单键。
步骤1.将羟甲基-DTPA(11)100mg(0.1mmol)和1-萘基异氰酸酯(101mg，1.0mmol)在甲苯(20mL)中的混合物回流加热16小时。溶剂真空蒸发，残留物通过快速色谱法(Argonaut Flashmaster Solo)纯化，使用洗脱液己烷/乙酸乙酯(线性梯度：40分钟内0％-75％的乙酸乙酯)，得到DTPA-1-萘基氨基甲酸酯(urethane)衍生物，为五叔丁基酯。
步骤2.将步骤1得到的五酯(1.2g)溶解于96％的甲酸(10mL)中，加热至沸腾，此后在环境温度下保持16小时。该溶液倾入乙醚(500mL)中。通过倾析从该大量溶剂中分离出胶状残留物，通过反相快速色谱法(ArgonautFlashmaster Solo)纯化得到所需配体。
步骤3.上述配体的铟标记和生物分布按照实施例2中描述的相同方式完成。该络合物的生物分布(图11)与实施例2中111In-DTPA-香豆素衍生物的生物分布相似，具有高得多的肝胆清除率。
实施例6
式I化合物的制备和生物分布，其中X3和R1-R5是氢；Mn+是111In3+；X1和X2是衍生自4-氨基水杨酸的触角；且Y1和Y2是单键。
DTPA-双(4-氨基水杨基)酰胺配体由Gunma University，Japan(Ozaki等人，参考文献30)得到。该配体的铟标记和生物分布按照实施例2中描述的相同方式完成。该络合物的生物分布(图12)基本上与99mTc-DTPA的生物分布相同。
实施例7
式I化合物的制备和生物分布，其中X3和R1-R5是氢；Mn+是111In3+；X1和X2是衍生自2-(N-2-氨基乙基)-氨基吡嗪的触角；且Y1和Y2是单键。
将DTPA-二酐0.45g(1.3mmol)和N，N′-二甲基-N-吡嗪-2-基乙烷-1，2-二胺0.42g(2.5mmol)在无水DMSO(8mL)中的混合物在50-55℃下加热1小时，然后在室温下搅拌16小时。粗产物在丙酮(100mL)中沉淀，残留物通过反相快速色谱法(Argonaut Flashmaster Solo)纯化，使用去离子水作为洗脱液，接着蒸发除去水，得到所需双酰胺配体。
该配体的铟标记和生物分布按照实施例2中描述的相同方式完成。该络合物的生物分布(图13)基本上与99mTc-DTPA的生物分布相同。
实施例8
式I化合物的制备和生物分布，其中X2是-O-；X3和R1-R5是氢；Mn+是111In2+；X1是衍生自2-羧基-3-(2-氨基乙基)氨基喹喔啉的触角；且Y1和Y2是单键。
将DTPA-二酐0.20g(0.6mmol)和3-[(2-氨基乙基)氨基]-喹喔啉-2-羧酸盐酸化物0.30g(1.1mmol)在三乙胺(1.5mL)与无水DMSO(5mL)中的混合物在50-55℃下加热4小时，然后在室温下再搅拌16小时。粗产物在丙酮(100mL)中沉淀，残留液用稀盐酸酸化至pH为3，然后通过反相快速色谱法(ArgonautFlashmaster Solo)纯化，使用去离子水/乙腈梯度洗脱液(30分钟内0％-20％的乙腈)，接着蒸发除去溶剂，得到所需单酰胺配体。
该配体的铟标记和生物分布按照实施例2中描述的相同方式完成。该络合物的生物分布(图14)基本上与实施例2中DTPA-香豆素衍生物的生物分布相同。
上述实施例证实，基于具有适当选择的触角基团的聚氨基羧酸酯金属络合物的GFR药剂可以有效地用作肾功能剂，并且它还提供与Tc-DTPA相似的清除性质。具体地说，基于实施例2使用的配体的Eu-DTPA-香豆素络合物的现有数据表明，香豆素触角使铕荧光增强了约1000倍[30]。本发明的数据显示，该络合物具有与Tc-DTPA相似的清除性质，但是具有更强的肝胆清除率。因此，在香豆素环上引入适当的亲水性官能团可以使络合物以与Tc-DTPA相同的方式清除。此外，与香豆素部分在大小上相似、并与铕金属激发波长匹配的亲水性触角可以方便地与DTPA部分连接，从而获得最佳的荧光和清除性质。
上述实施例进一步证实，至少一些具有通过GFR机理经由肾清除的触角的本发明化合物具有与99mTc-DTPA相当的肝胆清除率，也就是其肝胆清除率基本上不比99mTc-DTPA高。此外，还发现通过GFR机理经由肾清除、但是具有高于99mTc-DTPA的肝胆清除率的化合物，能够通过向触角引入W取代基而按照基本上类似于99mTc-DTPA的方式进行清除。
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Claims (30)

1、式I的金属络合物，
式I
其中
M是在可见光和/或NIR区域显示光谱吸收和发射的金属离子；
X1、X2和X3中的每一个独立地选自触角、-O-、-NH(CH2)aOH、-NH(CH2)aCO2H、-NH(CH2)aSO3 -、-NH(CH2)aOSO3 -、-NH(CH2)aNHSO3 -、-O(CH2)aSO3 -、-O(CH2)aOSO3 -、-O(CH2)aNHSO3 -、-NH(CH2)aPO3H-、-NH(CH2)aPO3 =、-NH(CH2)aOPO3H-、-NH(CH2)aOPO3 -、-NH(CH2)aNPO3H-、-NH(CH2)aNHPO3 =、-O(CH2)aPO3H-、-O(CH2)aPO3 ＝、O(CH2)aOPO3H-、-O(CH2)aOPO3 ＝、-O(CH2)aNHPO3H-、和-O(CH2)aNHPO3 ＝；
Y1和Y2中的每一个独立地选自单键、-(CH2)m-、-(CH2)mO-、-CH2)mOCO-、-(CH2)mCO2-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mNHCSNH-、-(CH2)mOSO2-、-(CH2)mOSO3-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mNHSO2-和-(CH2)mSO2NH-；
R1至R5中的每一个独立地选自触角、氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基、C1-C10多羟基烷基、羧基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、-(CH2)bSO3 -、-(CH2)bOSO3 -、-(CH2)bNHSO3 -、-(CH2)bCO2(CH2)cSO3 -、-(CH2)bOCO(CH2)cbSO3 -、-(CH2)bCONH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bNHCO(CH2)cSO3 -、-(CH2)bNHCONH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bNHCSNH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bOCONH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bPO3H-、-(CH2)bPO3 -、-(CH2)bOPO3H-、-(CH2)bOPO3 -、-(CH2)bNHPO3H-、-(CH2)bNHPO3 -、-(CH2)bCO2(CH2)bPO3H-、-(CH2)bCO2(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bOCO(CH2)cPO3H-、-(CH2)bOCO(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bCONH(CH2)cPO3H-、-(CH2)bCONH(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bNHCO(CH2)cPO3H-、-(CH2)bNHCO(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bNHCONH(CH2)cPO3H-、-(CH2)bNHCONH(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bNHCSNH(CH2)cPO3H-、-(CH2)bNHCSNH(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bOCONH(CH2)cPO3H-、或-(CH2)bOCONH(CH2)cPO3 ＝；
a、b和c独立地是1-6；
m是1-10；和
n是1-5；
其中X1-X3和R1-R5中的至少一个是触角，且每个触角是在可见光和/或NIR区域显示光谱吸收和发射的芳族或杂芳族基团；
条件在于：
(a)如果R1-R5中的每一个是氢，且如果Mn+是镧系元素离子，则X1-X3中的每一个不衍生自苯胺、苄胺、2-氨基甲基吡啶、1-氨基萘、2-氨基萘、7-氨基-4-甲基香豆素、4-氨基水杨酸、2-(2-氨基乙基)氨基吡嗪、2-(2-氨基乙基)-氨基吡嗪、2-(2-氨基乙基)氨基喹喔啉-2-羧酸或2-(2-氨基乙基)-氨基喹喔啉-2-甲酰胺；和
(b)如果X1-X3中的每一个是-O-，且如果Mn+是镧系元素离子，则R1-R5中的每一个不是苯基或苄基。
2、权利要求1的络合物，其中至少一个触角衍生自未取代或取代的芳族或杂芳族化合物的芳族或杂芳族生色团。
3、权利要求2的络合物，其中所述芳族或杂芳族化合物由式Ar-Z所示，其中Ar是具有5-10个碳原子的单环或双环结构，Z选自氨基、羟基、羧基、羧酸盐、酰基卤、烷基卤、烷基磺酸基、磺酰卤、磷酰氯、N-琥珀酰亚胺酯、氯甲酸基、异氰酸基、酰基叠氮化物和异硫氰酸基。
4、权利要求3的络合物，其中至少一个触角进一步被至少一个亲水基团取代，且所述芳族或杂芳族化合物由式W-Ar-Z所示，其中W是-COOH、-NH2、-OH、-SO3H或-PO3H2。
5、权利要求3的络合物，其中Ar选自吡嗪、喹啉、喹喔啉和香豆素基团。
6、权利要求3的络合物，其中Ar-Z选自7-氨基-4-甲基香豆素、4-氨基水杨酸、1-氨基萘、氨基吡嗪、二氨基吡嗪、吡嗪羧酸、吡嗪甲酰胺、2，5-二氨基-3，6-二氰基吡嗪、3，6-二氨基-2，5-吡嗪二羧酸、3，6-二氨基-2，5-吡嗪二羧酸酯和3，6-二氨基-2，5-吡嗪二甲酰胺。
7、权利要求1的络合物，其中触角的至少一个吸收谱带基本上与M的至少一个激发谱带匹配。
8、权利要求1的络合物，其中M是选自Eu、Tb、Dy、Sm、Rh、Re、Ru、Cr和In的金属离子。
9、权利要求8的络合物，其中X1是触角；X2和X3独立地选自-O-、-NH(CH2)aOH、-NH(CH2)aCO2H、-NH(CH2)aSO3 -和-O(CH2)aSO3 -；R1-R5独立地选自氢、C1-C10羟烷基、羧基、C1-C10羧基烷基、-(CH2)bSO3 -、-(CH2)bNHSO3 -、-(CH2)bOCO(CH2)bSO3 -、-(CH2)bCONH(CH2)cSO3 -和-(CH2)bNHCO(CH2)cSO3 -。
10、权利要求8的络合物，其中R1是触角；X1-X3独立地选自-O-、-NH(CH2)aOH、-NH(CH2)aCO2H、-NH(CH2)aSO3 -和-O(CH2)aSO3 -；且R2-R5独立地选自氢、C1-C10羟烷基、羧基、C1-C10羧基烷基、-(CH2)bSO3 -、-(CH2)bNHSO3 -、-(CH2)bOCO(CH2)bSO3 -、-(CH2)bCONH(CH2)cSO3 -和-(CH2)bNHCO(CH2)cSO3 -。
11、权利要求8的络合物，其中R2是触角；X1-X3独立地选自-O-、-NH(CH2)aOH、-NH(CH2)aCO2H、-NH(CH2)aSO3 -和-O(CH2)aSO3 -；且R1、R3、R4和R5独立地选自氢、C1-C10羟烷基、羧基、C1-C10羧基烷基、-(CH2)bSO3 -、-(CH2)bNHSO3 -、-(CH2)bOCO(CH2)bSO3 -、-(CH2)bCONH(CH2)cSO3 -和-(CH2)bNHCO(CH2)cSO3 -。
12、权利要求8的络合物，其中R3是触角；X1-X3独立地选自-O-、-NH(CH2)aOH、-NH(CH2)aCO2H、-NH(CH2)aSO3 -和-O(CH2)aSO3 -；且R1、R2、R4和R5独立地选自氢、C1-C10羟烷基、羧基、C1-C10羧基烷基、-(CH2)bSO3 -、-(CH2)bNHSO3 -、-(CH2)bOCO(CH2)bSO3 -、-(CH2)bCONH(CH2)cSO3 -和-(CH2)bNHCO(CH2)cSO3 -。
13、权利要求9的络合物，其中X2和X3是-O-；且Y1和Y2独立地选自-(CH2)mO-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mOSO2-和-(CH2)mNHSO2-；和R1-R5是氢。
14、权利要求10的络合物，其中X1-X3是-O-；R2-R5是氢；且Y1和Y2独立地选自-(CH2)mO-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mOSO2-和-(CH2)mNHSO2-。
15、权利要求11的络合物，其中X1-X3是-O-；R1、R3、R4和R5是氢；且Y1和Y2独立地选自-(CH2)mO-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mOSO2-和-(CH2)mNHSO2-。
16、权利要求12的络合物，其中X1-X3是-O-；R1、R2、R4和R5是氢；且Y1和Y2独立地选自-(CH2)mO-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mOSO2-和-(CH2)mNHSO2-。
17、测定肾功能的方法，所述方法包括：
(a)向患者体内给药有效量的能够在不同波长下吸收和发射电磁辐射的金属络合物，
(b)检测由患者身体的身体部分发出的信号，其中信号来自在检测时尚未从身体中除去的金属络合物，和
(c)基于检测到的信号测定患者身体的肾功能；其中所述金属络合物由式I所示，
Figure A2005800287050005C1
式I
其中
M是在可见光和/或NIR区域显示光谱吸收和发射的金属离子；
X1、X2和X3独立地选自触角、-O-、-NH(CH2)aOH、-NH(CH2)aCO2H、-NH(CH2)aSO3 -、-NH(CH2)aOSO3 -、-NH(CH2)aNHSO3 -、-O(CH2)aSO3 -、-O(CH2)aOSO3 -、-O(CH2)aNHSO3 -、-NH(CH2)aPO3H-、-NH(CH2)aPO3 -、-NH(CH2)aOPO3H-、-NH(CH2)aOPO3 ＝、-NH(CH2)aNHPO3H-、-NH(CH2)aNHPO3 ＝、-O(CH2)aPO3H-、-O(CH2)aPO3 ＝、O(CH2)aOPO3H-、-O(CH2)aOPO3 ＝、-O(CH2)aNHPO3H-、和-O(CH2)aNHPO3 ＝；
Y1和Y2独立地选自单键、-(CH2)m-、-(CH2)mO-、-(CH2)mOCO-、-(CH2)mCO2-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mNHCSNH-、-(CH2)mOSO2-、-(CH2)mOSO3 -、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mNHSO2-和-(CH2)mSO2NH-。
R1-R5独立地选自触角、氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基、C1-C10多羟基烷基、羧基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、-(CH2)bSO3 -、-(CH2)bOSO3 -、-(CH2)bNHSO3 -、-(CH2)bCO2(CH2)cSO3 -、-(CH2)bOCO(CH2)cbSO3 -、-(CH2)bCONH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bNHCO(CH2)cSO3 -、-(CH2)bNHCONH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bNHCSNH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bOCONH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bPO3H-、-(CH2)bPO3 ＝、-(CH2)bOPO3H-、-(CH2)bOPO3 ＝、-(CH2)bNHPO3H-、-(CH2)bNHPO3 ＝、-(CH2)bCO2(CH2)bPO3H-、-(CH2)bCO2(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bOCO(CH2)cPO3H-、-(CH2)bOCO(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bCONH(CH2)cPO3H-、-(CH2)bCONH(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bNHCO(CH2)cPO3H-、-(CH2)bNHCO(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bNHCONH(CH2)cPO3H-、-(CH2)bNHCONH(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bNHCSNH(CH2)cPO3H-、-(CH2)bNHC SNH(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bOCONH(CH2)cPO3H-、和-(CH2)bOCONH(CH2)cPO3 ＝；
a、b和c独立地是1-6；
m是1-10；和
n是1-5；
其中X1-X3和R1-R5中的至少一个是触角，且每个触角是其吸收和发射出现在可见光和/或NIR区域的芳族或杂芳族基团。
18、权利要求17的方法，其中至少一个触角衍生自未取代或取代的芳族或杂芳族化合物的芳族或杂芳族生色团。
19、权利要求18的方法，其中所述芳族或杂芳族化合物由式Ar-Z所示，其中Ar是具有5-10个碳原子的单环或双环结构，且Z选自氨基、羟基、羧基、羧酸盐、酰基卤、烷基卤或磺酸基、磺酰卤、磷酰氯、N-琥珀酰亚胺酯、氯甲酸基、异氰酸基、酰基叠氮化物和异硫氰酸基。
20、权利要求19的方法，其中至少一个触角进一步被至少一个亲水基团进一步取代，且所述芳族或杂芳族化合物由式W-Ar-Z所示，其中W选自-COOH、-NH2、-OH、-SO3H和-PO3H2。
21、权利要求19的方法，其中Ar选自吡嗪、喹啉、喹喔啉和香豆素基团。
22、权利要求19的方法，其中Ar-Z选自7-氨基-4-甲基香豆素、4-氨基水杨酸、1-氨基萘、氨基吡嗪、二氨基吡嗪、吡嗪羧酸、吡嗪甲酰胺、2，5-二氨基-3，6-二氰基吡嗪、3，6-二氨基-2，5-吡嗪二羧酸、3，6-二氨基-2，5-吡嗪二羧酸酯和3，6-二氨基-2，5-吡嗪二甲酰胺。
23、权利要求17的方法，其中触角的至少一个吸收谱带基本上与M的至少一个激发谱带匹配。
24、权利要求17的方法，其中M选自Eu、Tb、Dy、Sm、Rh、Re、Ru、Cr和In。
25、式II的化合物，其中
Figure A2005800287050007C1
式II
X1、X2和X3独立地选自触角、-O-、-NH(CH2)aOH、-NH(CH2)aCO2H、-NH(CH2)aSO3 -、-NH(CH2)aOSO3 -、-NH(CH2)aNHSO3 -、-O(CH2)aSO3 -、-O(CH2)aOSO3 -、-O(CH2)aNHSO3 -、-NH(CH2)aPO3H-、-NH(CH2)aPO3 ＝、-NH(CH2)aOPO3H-、-NH(CH2)aOPO3 ＝、-NH(CH2)aNHPO3H-、-NH(CH2)aNHPO3 ＝、-O(CH2)aPO3H-、-O(CH2)aPO3 ＝、O(CH2)aOPO3H-、-O(CH2)aOPO3 ＝、-O(CH2)aNHPO3H-、和-O(CH2)aNHPO3 ＝；
Y1和Y2独立地选自单键、-(CH2)m-、-(CH2)mO-、-(CH2)mOCO-、-(CH2)mCO2-、-(CH2)mOCNH-、-(CH2)mOCO2-、-(CH2)mNHCO-、-(CH2)mNHCONH-、-(CH2)mNHCSNH-、-(CH2)mOSO2-、-(CH2)mOSO3-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mNHSO2-和-(CH2)mSO2NH-；
R1-R5独立地选自触角、氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基、C1-C10多羟基烷基、羧基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、-(CH2)bSO3 -、-(CH2)bOSO3 -、-(CH2)bNHSO3 -、-(CH2)bCO2(CH2)cSO3 -、-(CH2)bOCO(CH2)cbSO3 -、-(CH2)bCONH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bNHCO(CH2)cSO3 -、-(CH2)bNHCONH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bNHCSNH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bOCONH(CH2)cSO3 -、-(CH2)bPO3H-、-(CH2)bPO3 ＝、-(CH2)bOPO3H-、-(CH2)bOPO3 ＝、-(CH2)bNHPO3H-、-(CH2)bNHPO3 ＝、-(CH2)bCO2(CH2)bPO3H-、-(CH2)bCO2(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bOCO(CH2)cPO3H-、-(CH2)bOCO(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bCONH(CH2)cPO3H-、-(CH2)bCONH(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bNHCO(CH2)cPO3H-、-(CH2)bNHCO(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bNHCONH(CH2)cPO3H-、-(CH2)bNHCONH(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bNHCSNH(CH2)cPO3H-、-(CH2)bNHCSNH(CH2)cPO3 ＝、-(CH2)bOCONH(CH2)cPO3H-、和-(CH2)bOCONH(CH2)cPO3 ＝；
a、b和c独立地是1-6；和
m是1-10；
其中X1-X3和R1-R5中的至少一个是触角，且每个触角是其吸收和发射出现在可见光和/或NIR区域的芳族或杂芳族基团；
条件在于：
(a)如果R1-R5是氢，则X1-X3不衍生自苯胺、苄胺、2-氨基甲基吡啶、1-氨基萘、2-氨基萘、7-氨基-4-甲基香豆素、4-氨基水杨酸、2-(2-氨基乙基)氨基吡嗪、2-(2-氨基乙基)-氨基吡嗪、2-(2-氨基乙基)氨基喹喔啉-2-羧酸或2-(2-氨基乙基)-氨基喹喔啉-2-甲酰胺；和
(b)如果X1-X3是-O-，则R1-R5不是苯基或苄基。
26、权利要求25的化合物，其中每个触角衍生自未取代或取代的芳族或杂芳族化合物的芳族或杂芳族生色团。
27、权利要求26的化合物，其中所述芳族或杂芳族化合物由式Ar-Z所示，其中Ar是具有5-10个碳原子的单环或双环结构，且Z选自氨基、羟基、羧基、羧酸盐、酰基卤、烷基卤或磺酸基、磺酰卤、磷酰氯、N-琥珀酰亚胺酯、氯甲酸基、异氰酸基、酰基叠氮化物和异硫氰酸基。
28、权利要求27的化合物，其中至少一个触角进一步被至少一个亲水基团取代，且所述芳族或杂芳族化合物由式W-Ar-Z所示，其中W选自-COOH、-NH2、-OH、-SO3H和-PO3H2。
29、权利要求27的化合物，其中Ar选自吡嗪、喹啉、喹喔啉和香豆素基团。
30、权利要求27的化合物，其中Ar-Z选自7-氨基-4-甲基香豆素、4-氨基水杨酸、1-氨基萘、氨基吡嗪、二氨基吡嗪、吡嗪羧酸、吡嗪甲酰胺、2，5-二氨基-3，6-二氰基吡嗪、3，6-二氨基-2，5-吡嗪二羧酸、3，6-二氨基-2，5-吡嗪二羧酸酯和3，6-二氨基-2，5-吡嗪二甲酰胺。
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